Une étude ouverte sur l'innocuité d'un conjugué médicamenteux d'anticorps anti-CD38 (STI-6129) chez des patients atteints d'amylose AL

Critère d'intégration:

• 1. Âge ≥ 18 ans.
• 2. Diagnostic confirmé d'amylose AL par biopsie tissulaire d'un organe impliqué ou d'un site de substitution tel que la graisse abdominale, démontrant le dépôt d'amyloïde par spectrométrie de masse
• 3. La présence d'une protéine à chaîne légère monoclonale dans le sérum et/ou l'urine
• 4. L'amylose AL récidivante ou réfractaire (R/R) concerne les patients qui ont épuisé le traitement standard. Les patients qui ont déjà reçu un anticorps monoclonal dirigé contre CD38 (par ex. daratumumab, isatuximab) ou une greffe antérieure de cellules souches restent éligibles. Les patients peuvent avoir rechuté avec progression de la maladie ou être réfractaires à leur dernière ligne de traitement antérieure. L'amylose AL systémique réfractaire est définie comme le développement d'une progression de la maladie pendant le traitement avec un schéma thérapeutique anti-amylose AL ou dans les 60 jours suivant la dernière dose d'un schéma thérapeutique anti-amylose AL ou l'obtention de moins d'un PR après ≥ 2 cycles
• 5. Maladie mesurable définie par ce qui suit : la découverte par le test FLC sérique que la différence entre le FLC impliqué et non impliqué (dFLC) est ≥ 40 mg/L
• 6. Oxymétrie de pouls ≥ 92 % à l'air ambiant
• 7. Statut de performance ECOG de 0, 1 ou 2
• 8. Être disposé et capable de se conformer au calendrier de l'étude et à toutes les autres exigences du protocole

• 9. Volonté de suivre les directives en matière de contraception : c. Si une femme, être stérile (chirurgicalement ou biologiquement)* ou au moins un an après la ménopause, ou avoir un partenaire monogame qui est chirurgicalement stérile, ou avoir un partenaire de même sexe, ou si dans une relation hétérosexuelle, doit accepter de faire le suivant pendant l'étude après avoir terminé le dosage IP :

  • Pratiquer l'abstinence (seulement considérée comme une méthode de contraception acceptable lorsqu'elle est conforme au mode de vie habituel et préféré des participants)
  • Utilisez au moins une des méthodes de contraception médicalement acceptables suivantes :

• Méthodes hormonales comme suit :

  • Contraception hormonale combinée contenant des œstrogènes et des progestatifs associée à une inhibition de l'ovulation (orale, intravaginale, transdermique)
  • Contraception hormonale progestative seule associée à une inhibition de l'ovulation (orale, injectable, implantable)
• Dispositifs intra-utérins
• Systèmes de libération d'hormones intra-utérines
• Partenaire vasectomisé

• Contraception barrière

  • Défini comme ayant subi une hystérectomie et/ou une ovariectomie bilatérale, une salpingectomie bilatérale ou une ligature/occlusion bilatérale des trompes au moins 6 semaines avant le dépistage ; ou ayant une maladie congénitale ou acquise qui empêche la procréation.

    ré. Si un homme en âge de procréer, sauf s'il a un partenaire de même sexe, doit accepter de faire ce qui suit pendant l'étude après avoir terminé le dosage IP :

    • S'abstenir de donner du sperme
    • Pratiquer l'abstinence de toute activité hétérosexuelle (considérée uniquement comme une méthode de contraception acceptable lorsqu'elle est conforme au mode de vie habituel et préféré des participants), OU
    • Utiliser (ou faire utiliser par son partenaire) une contraception acceptable (voir critère ci-dessus) pendant l'activité hétérosexuelle, telle qu'une contraception barrière

Critère d'exclusion:

• 1. Amyloïde vasculaire isolée dans une biopsie de la moelle osseuse ou un échantillon de plasmocytome ou atteinte isolée des tissus mous (amylose AL localisée)
• 2. Présence d'amylose non-AL
• 3. Un diagnostic de myélome multiple
• 4. Un diagnostic d'autres tumeurs malignes si la tumeur maligne a nécessité un traitement au cours des 3 dernières années ou n'est pas en rémission complète. Les exceptions sont les carcinomes basocellulaires ou épidermoïdes non métastatiques de la peau ou de la prostate ou les cancers in situ qui ne nécessitent pas de traitement ou qui sont bien maîtrisés.
• 5. Traitement avec une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) dans les 6 mois précédant la perfusion prévue de STI-6129, ou réaction active du greffon contre l'hôte (GvHD) après l'allogreffe, ou nécessité de recevoir actuellement un traitement immunosuppresseur suite à la greffe allogénique
• 6. Stade révisé de l'amylose AL de la Mayo Clinic> 3
• 7. Classe de la New York Heart Association (NYHA) > 3
• 8. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 40 %.
• 9. Patients avec une épaisseur moyenne de paroi ventriculaire gauche ≥ 15 mm et/ou une épaisseur septale intraventriculaire > 25 mm par échocardiogramme en l'absence d'hypertension ou de cardiopathie valvulaire
• 10. Les patients avec NT-proBNP ≥ 1800 ng/L ou BNP ≥ 400 ng/L, cTnT ≥ 0,025 mcg/L seront exclus de la phase d'escalade de dose de l'étude et ne pourront être inclus dans les phases PK et d'expansion qu'après évaluation par cardiologie et discussion avec l'investigateur principal sur le risque associé au traitement

• 11. Les résultats de laboratoire hématologiques de base suivants lors du dépistage (ces résultats doivent être indépendants du support du produit sanguin ou du facteur de croissance hématopoïétique):

  1. Hémoglobine < 8,0 g/dL
  2. Numération plaquettaire < 50 000/μL
  3. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) < 1000/ μL

• 12. Les résultats de laboratoire de chimie de référence suivants lors de la présélection :

  1. Créatinine sérique > 2,0 x la limite supérieure de la normale (LSN) ou clairance estimée de la créatinine < 45 mL/min (selon l'équation de Cockcroft-Gault).
  2. Aspartate aminotransférase (AST) ou alanine aminotransférase (ALT) sériques > 3x LSN ou bilirubine totale sérique > 1,5x LSN (sauf pour les patients chez qui l'hyperbilirubinémie est attribuée au syndrome de Gilbert)
• 13. INR ou aPTT> 1,5x LSN dans la semaine précédant la perfusion de STI-6129, sauf sur une dose stable d'anticoagulant
• 14. êtes enceinte ou allaitez
• 15. Patients atteints de neuropathie de grade ≥ 3 ou de neuropathie de grade 2 avec douleur associée
• 16. Infection bactérienne, virale ou fongique active dans les 72 heures suivant la perfusion de STI-6129 ; les patients utilisant en permanence des antibiotiques prophylactiques, des agents antifongiques ou des agents antiviraux restent éligibles tant qu'il n'y a aucune preuve d'infection active, ou que le traitement STI-6129 exposerait le patient à un événement de sécurité significatif.
• 17. Avoir un allongement du QTcF (formule de correction de Fridericia) > 480 msec sur un ECG de base
• 18. Toute condition, y compris la présence d'anomalies de laboratoire qui expose le patient à un risque inacceptable s'il devait participer à l'étude