Eine Open-Label-Studie zur Sicherheit eines Anti-CD38-Antikörper-Wirkstoffkonjugats (STI-6129) bei Patienten mit AL-Amyloidose

Einschlusskriterien:

• 1. Alter ≥ 18 Jahre.
• 2. Bestätigte Diagnose einer AL-Amyloidose durch Gewebebiopsie eines betroffenen Organs oder einer Ersatzstelle wie Bauchfett, die eine Amyloidablagerung durch Massenspektrometrie zeigt
• 3. Das Vorhandensein eines monoklonalen Leichtkettenproteins im Serum und/oder Urin
• 4. Rezidivierte oder refraktäre (R/R) AL-Amyloidose sind Patienten, die die Standardbehandlung erschöpft haben. Patienten, die zuvor gegen CD38 gerichtete monoklonale Antikörper (z. Daratumumab, Isatuximab) oder eine vorherige Stammzelltransplantation weiterhin förderfähig. Patienten können einen Rückfall mit Krankheitsprogression erlitten haben oder gegenüber ihrer letzten vorherigen Behandlungslinie refraktär gewesen sein. Refraktäre systemische AL-Amyloidose ist definiert als die Entwicklung einer Krankheitsprogression während der Therapie mit einem Anti-AL-Amyloidose-Behandlungsschema oder innerhalb von 60 Tagen nach der letzten Dosis eines Anti-AL-Amyloidose-Behandlungsschemas oder das Erreichen von weniger als einem PR nach ≥ 2 Zyklen
• 5. Messbare Krankheit, definiert durch Folgendes: Feststellung durch Serum-FLC-Assay, dass der Unterschied zwischen den beteiligten und unbeteiligten FLC (dFLC) ≥ 40 mg/l beträgt
• 6. Pulsoximetrie ≥ 92 % bei Raumluft
• 7. ECOG-Leistungsstatus von 0, 1 oder 2
• 8. Bereit und in der Lage sein, den Studienplan und alle anderen Protokollanforderungen einzuhalten

• 9. Bereit, die Verhütungsrichtlinien zu befolgen: c. Wenn eine Frau steril (chirurgisch oder biologisch)* oder mindestens ein Jahr nach der Menopause ist oder einen monogamen Partner hat, der chirurgisch steril ist, oder einen gleichgeschlechtlichen Partner hat oder in einer heterosexuellen Beziehung ist, muss dies zustimmen Folgendes während der Studie nach Abschluss der IP-Dosierung:

  • Praktizieren Sie Abstinenz (wird nur dann als akzeptable Verhütungsmethode angesehen, wenn sie mit dem üblichen und bevorzugten Lebensstil der Teilnehmerin übereinstimmt)
  • Verwenden Sie mindestens eine der folgenden medizinisch akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung:

• Hormonelle Methoden wie folgt:

  • Kombinierte Östrogen- und Gestagen-haltige hormonelle Kontrazeption in Verbindung mit Ovulationshemmung (oral, intravaginal, transdermal)
  • Hormonelle Verhütung nur mit Gestagen in Verbindung mit Ovulationshemmung (oral, injizierbar, implantierbar)
• Intrauterine Vorrichtungen
• Intrauterine hormonfreisetzende Systeme
• Vasektomieter Partner

• Barriereverhütung

  • Definiert als Hysterektomie und/oder bilaterale Ovarektomie, bilaterale Salpingektomie oder bilaterale Tubenligatur/-okklusion mindestens 6 Wochen vor dem Screening; oder eine angeborene oder erworbene Erkrankung haben, die eine Schwangerschaft verhindert.

    d. Wenn ein gebärfähiger Mann, es sei denn, er hat einen gleichgeschlechtlichen Partner, sich bereit erklären muss, während der Studie nach Abschluss der IP-Dosierung Folgendes zu tun:

    • Verzichten Sie auf Samenspenden
    • Praktizieren Sie Abstinenz von heterosexuellen Aktivitäten (wird nur dann als akzeptable Verhütungsmethode angesehen, wenn sie mit dem üblichen und bevorzugten Lebensstil der Teilnehmerin übereinstimmt), ODER
    • Verwenden Sie (oder lassen Sie Ihren Partner) während heterosexueller Aktivitäten eine akzeptable Verhütung (siehe Kriterium oben), wie z. B. Barriereverhütung

Ausschlusskriterien:

• 1. Isoliertes vaskuläres Amyloid in einer Knochenmarkbiopsie oder einer Plasmozytomprobe oder isolierter Weichteilbefall (lokalisierte AL-Amyloidose)
• 2. Vorhandensein einer Nicht-AL-Amyloidose
• 3. Eine Diagnose von multiplem Myelom
• 4. Eine Diagnose anderer bösartiger Erkrankungen, wenn die bösartige Erkrankung innerhalb der letzten 3 Jahre therapiebedürftig war oder sich nicht in vollständiger Remission befindet. Ausnahmen sind nicht metastasierende Basalzell- oder Plattenepithelkarzinome der Haut oder Prostatakrebs oder In-situ-Krebs, der nicht behandelt werden muss oder gut unter Kontrolle ist
• 5. Behandlung mit einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSCT) innerhalb von 6 Monaten vor der geplanten Infusion von STI-6129 oder aktiver Graft-versus-Host-Erkrankung (GvHD) nach der allogenen Transplantation oder Erfordernis einer laufenden immunsuppressiven Therapie nach der allogenen Transplantation
• 6. Überarbeitetes AL-Amyloidose-Stadium der Mayo Clinic > 3
• 7. Klasse der New York Heart Association (NYHA) > 3
• 8. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 40 %.
• 9. Patienten mit mittlerer linksventrikulärer Wanddicke ≥ 15 mm und/oder intraventrikulärer Septumdicke > 25 mm mittels Echokardiogramm ohne Bluthochdruck oder Herzklappenerkrankung
• 10. Patienten mit NT-proBNP ≥ 1800 ng/l oder BNP ≥ 400 ng/l, cTnT ≥ 0,025 mcg/l werden in der Dosiseskalationsphase der Studie ausgeschlossen und können erst danach in die PK- und Expansionsphase aufgenommen werden Beurteilung durch den Kardiologen und Diskussion mit dem leitenden Prüfarzt bezüglich des mit der Behandlung verbundenen Risikos

• 11. Die folgenden hämatologischen Ausgangslaborergebnisse beim Screening (diese Ergebnisse müssen unabhängig von der Unterstützung durch Blutprodukte oder hämatopoetische Wachstumsfaktoren sein):

  1. Hämoglobin < 8,0 g/dl
  2. Thrombozytenzahl < 50.000/μl
  3. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 1000/μl

• 12. Die folgenden grundlegenden chemischen Laborergebnisse beim Screening:

  1. Serum-Kreatinin > 2,0 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder geschätzte Kreatinin-Clearance < 45 ml/min (unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung).
  2. Aspartataminotransferase (AST) oder Alaninaminotransferase (ALT) im Serum > 3x ULN oder Gesamtbilirubin im Serum > 1,5x ULN (außer bei Patienten, bei denen die Hyperbilirubinämie dem Gilbert-Syndrom zugeschrieben wird)
• 13. INR oder aPTT > 1,5 x ULN innerhalb von 1 Woche vor der Infusion von STI-6129, es sei denn, es wird eine stabile Dosis eines Antikoagulans verabreicht
• 14. schwanger sind oder stillen
• 15. Patienten mit Neuropathie ≥ Grad 3 oder Neuropathie Grad 2 mit damit verbundenen Schmerzen
• 16. Aktive bakterielle, virale oder Pilzinfektion innerhalb von 72 Stunden nach der Infusion von STI-6129; Patienten mit laufender Anwendung von prophylaktischen Antibiotika, Antimykotika oder antiviralen Mitteln bleiben berechtigt, solange es keinen Hinweis auf eine aktive Infektion gibt oder die STI-6129-Behandlung den Patienten einem Risiko für ein bedeutendes Sicherheitsereignis aussetzen würde.
• 17. Haben Sie eine Verlängerung von QTcF (Fridericia-Korrekturformel) > 480 ms bei einem Ausgangs-EKG
• 18. Jeder Zustand, einschließlich des Vorhandenseins von Laboranomalien, der den Patienten einem unannehmbaren Risiko aussetzt, wenn der Patient an der Studie teilnehmen sollte