Um estudo aberto da segurança de um conjugado de droga anti-CD38 (STI-6129) em pacientes com amiloidose AL

Critério de inclusão:

• 1. Idade ≥ 18 anos.
• 2. Diagnóstico confirmado de amiloidose AL por biópsia de tecido de um órgão envolvido, ou um local substituto, como gordura abdominal, demonstrando deposição de amiloide por espectrometria de massa
• 3. A presença de uma proteína monoclonal de cadeia leve no soro e/ou urina
• 4. Amiloidose AL recidivante ou refratária (R/R) são pacientes que esgotaram o tratamento padrão. Pacientes que receberam anteriormente anticorpo monoclonal direcionado a CD38 (por exemplo, tratamento com daratumumabe, isatuximabe) ou transplante prévio de células-tronco permanecem elegíveis. Os pacientes podem ter recaído com a progressão da doença ou ter sido refratários à última linha de tratamento anterior. A amiloidose AL sistêmica refratária é definida como o desenvolvimento da progressão da doença durante a terapia com um regime de tratamento anti-amiloidose AL ou dentro de 60 dias após a última dose de um regime de tratamento anti-amiloidose AL ou a obtenção de menos de um PR após ≥ 2 ciclos
• 5. Doença mensurável definida pelo seguinte: o achado pelo ensaio de FLC sérico de que a diferença entre a FLC envolvida e não envolvida (dFLC) é ≥ 40 mg/L
• 6. Oximetria de pulso ≥ 92% em ar ambiente
• 7. Status de desempenho ECOG de 0, 1 ou 2
• 8. Estar disposto e capaz de cumprir o cronograma do estudo e todos os outros requisitos do protocolo

• 9. Disposto a seguir as diretrizes de contracepção: c. Se uma mulher, for estéril (cirurgicamente ou biologicamente)* ou pelo menos um ano após a menopausa, ou tiver um parceiro monogâmico que seja cirurgicamente estéril, ou tiver um parceiro do mesmo sexo, ou se estiver em um relacionamento heterossexual, deve concordar em fazer o seguinte durante o estudo após completar a dosagem IP:

  • Praticar a abstinência (só considerado um método de contracepção aceitável quando está de acordo com o estilo de vida habitual e preferido dos participantes)
  • Use pelo menos um dos seguintes métodos de controle de natalidade medicamente aceitáveis:

• Métodos hormonais da seguinte forma:

  • Contracepção hormonal combinada de estrogênio e progestogênio associada à inibição da ovulação (oral, intravaginal, transdérmica)
  • Contracepção hormonal apenas com progestogênio associada à inibição da ovulação (oral, injetável, implantável)
• Dispositivos intrauterinos
• Sistemas intra-uterinos de liberação de hormônios
• parceiro vasectomizado

• Contracepção de barreira

  • Definido como tendo feito histerectomia e/ou ooforectomia bilateral, salpingectomia bilateral ou laqueadura/oclusão bilateral de trompas pelo menos 6 semanas antes da triagem; ou ter uma condição congênita ou adquirida que impeça a gravidez.

    d. Se um homem com potencial reprodutivo, a menos que tenha um parceiro do mesmo sexo, deve concordar em fazer o seguinte durante o estudo após completar a dosagem IP:

    • Abster-se de doar esperma
    • Praticar abstinência de atividade heterossexual (considerado apenas um método aceitável de contracepção quando estiver de acordo com o estilo de vida habitual e preferido dos participantes), OU
    • Usar (ou fazer com que seu parceiro use) contracepção aceitável (consulte o critério acima) durante a atividade heterossexual, como contracepção de barreira

Critério de exclusão:

• 1. Amiloide vascular isolado em uma biópsia de medula óssea ou uma amostra de plasmocitoma ou envolvimento isolado de tecidos moles (amiloidose AL localizada)
• 2. Presença de amiloidose não-AL
• 3. Um diagnóstico de mieloma múltiplo
• 4. Um diagnóstico de outras malignidades se a malignidade tiver exigido terapia nos últimos 3 anos ou não estiver em remissão completa. As exceções são carcinomas basocelulares ou espinocelulares não metastáticos da pele ou câncer de próstata ou câncer in situ que não requer tratamento ou está bem controlado
• 5. Tratamento com transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas (HSCT) dentro de 6 meses antes da infusão planejada de STI-6129, ou doença ativa do enxerto contra o hospedeiro (GvHD) após o transplante alogênico, ou um requisito para receber atualmente terapia imunossupressora após o transplante alogênico
• 6. Estágio de amiloidose AL revisado da Mayo Clinic > 3
• 7. Classe da New York Heart Association (NYHA) > 3
• 8. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 40%.
• 9. Pacientes com espessura média da parede do ventrículo esquerdo ≥ 15 mm e/ou espessura do septo intraventricular > 25 mm por ecocardiograma na ausência de hipertensão ou valvulopatia
• 10. Pacientes com NT-proBNP ≥ 1800 ng/L ou BNP ≥ 400 ng/L, cTnT ≥ 0,025 mcg/L serão excluídos na fase de escalonamento de dose do estudo e só poderão ser incluídos nas fases PK e expansão após avaliação pela cardiologia e discussão com o investigador principal sobre o risco associado ao tratamento

• 11. Os seguintes resultados laboratoriais hematológicos basais na triagem (esses resultados devem ser independentes do produto sanguíneo ou suporte do fator de crescimento hematopoiético):

  1. Hemoglobina < 8,0 g/dL
  2. Contagem de plaquetas < 50.000/μL
  3. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) < 1000/ μL

• 12. Os seguintes resultados de laboratório de química de linha de base na Triagem:

  1. Creatinina sérica > 2,0 x o limite superior do normal (ULN), ou depuração de creatinina estimada < 45 mL/min (usando a equação de Cockcroft-Gault).
  2. Aspartato aminotransferase sérica (AST) ou alanina aminotransferase (ALT) > 3x LSN ou bilirrubina total sérica > 1,5x LSN (exceto para pacientes nos quais a hiperbilirrubinemia é atribuída à síndrome de Gilbert)
• 13. INR ou aPTT > 1,5x LSN dentro de 1 semana antes da infusão de STI-6129, a menos que em uma dose estável de um anticoagulante
• 14. Está grávida ou amamentando
• 15. Pacientes com neuropatia de grau ≥ 3 ou neuropatia de grau 2 com dor associada
• 16. Infecção bacteriana, viral ou fúngica ativa dentro de 72 horas após a infusão de STI-6129; pacientes com uso contínuo de antibióticos profiláticos, agentes antifúngicos ou agentes antivirais permanecem elegíveis desde que não haja evidência de infecção ativa, ou o tratamento com STI-6129 colocaria o paciente em risco de um evento de segurança significativo.
• 17. Tem um prolongamento no QTcF (fórmula de correção de Fridericia) > 480 ms em um ECG basal
• 18. Qualquer condição, incluindo a presença de anormalidades laboratoriais que coloque o paciente em um risco inaceitável se o paciente participar do estudo