Uno studio in aperto sulla sicurezza di un farmaco coniugato con anticorpi anti-CD38 (STI-6129) in pazienti con amiloidosi AL

Criterio di inclusione:

• 1. Età ≥ 18 anni.
• 2. Diagnosi confermata di amiloidosi AL mediante biopsia tissutale di un organo coinvolto o di un sito surrogato come il grasso addominale, che dimostra la deposizione di amiloide mediante spettrometria di massa
• 3. La presenza di una proteina a catena leggera monoclonale nel siero e/o nelle urine
• 4. L'amiloidosi AL recidivante o refrattaria (R/R) è costituita da pazienti che hanno esaurito lo standard di trattamento terapeutico. Pazienti che hanno ricevuto in precedenza anticorpi monoclonali diretti contro CD38 (ad es. daratumumab, isatuximab) o il precedente trapianto di cellule staminali rimangono ammissibili. I pazienti possono avere una ricaduta con la progressione della malattia o essere refrattari all'ultima linea di trattamento precedente. L'amiloidosi AL sistemica refrattaria è definita come lo sviluppo della progressione della malattia durante la terapia con un regime di trattamento dell'amiloidosi anti-AL o entro 60 giorni dall'ultima dose di un regime di trattamento dell'amiloidosi anti-AL o il raggiungimento di un PR inferiore a 2 cicli
• 5. Malattia misurabile definita da quanto segue: il riscontro mediante analisi delle FLC sieriche che la differenza tra le FLC coinvolte e quelle non coinvolte (dFLC) è ≥ 40 mg/L
• 6. Pulsossimetria ≥ 92% in aria ambiente
• 7. Performance status ECOG di 0, 1 o 2
• 8. Essere disposti e in grado di rispettare il programma di studio e tutti gli altri requisiti del protocollo

• 9. Disponibilità a seguire le linee guida sulla contraccezione: c. Se una donna è sterile (chirurgicamente o biologicamente)* o è in post-menopausa da almeno un anno, o ha un partner monogamo chirurgicamente sterile, o ha un partner dello stesso sesso, o se ha una relazione eterosessuale, deve accettare di fare il seguito durante lo studio dopo aver completato il dosaggio IP:

  • Praticare l'astinenza (considerato un metodo contraccettivo accettabile solo quando è in linea con lo stile di vita abituale e preferito dei partecipanti)
  • Utilizzare almeno uno dei seguenti metodi di controllo delle nascite accettabili dal punto di vista medico:

• Metodi ormonali come segue:

  • Contraccezione ormonale contenente estrogeni e progestinici combinati associata all'inibizione dell'ovulazione (orale, intravaginale, transdermica)
  • Contraccezione ormonale a base di solo progestinico associata all'inibizione dell'ovulazione (orale, iniettabile, impiantabile)
• Dispositivi intrauterini
• Sistemi intrauterini di rilascio degli ormoni
• Partner vasectomizzato

• Contraccezione di barriera

  • Definito come aver subito un'isterectomia e/o ovariectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale o legatura/occlusione tubarica bilaterale almeno 6 settimane prima dello screening; o avere una condizione congenita o acquisita che impedisce la gravidanza.

    d. Se un maschio di potenziale riproduttivo, a meno che non abbia un partner dello stesso sesso, deve accettare di fare quanto segue durante lo studio dopo aver completato il dosaggio IP:

    • Astenersi dal donare lo sperma
    • Praticare l'astinenza dall'attività eterosessuale (considerato un metodo contraccettivo accettabile solo quando è in linea con lo stile di vita abituale e preferito dei partecipanti), OPPURE
    • Usare (o far usare al proprio partner) una contraccezione accettabile (vedere il criterio sopra) durante l'attività eterosessuale, come la contraccezione di barriera

Criteri di esclusione:

• 1. Amiloide vascolare isolata in una biopsia del midollo osseo o in un campione di plasmocitoma o interessamento isolato dei tessuti molli (amiloidosi AL localizzata)
• 2. Presenza di amiloidosi non AL
• 3. Una diagnosi di mieloma multiplo
• 4. Una diagnosi di altri tumori maligni se il tumore ha richiesto una terapia negli ultimi 3 anni o non è in completa remissione. Le eccezioni sono i carcinomi a cellule basali o a cellule squamose non metastatici della pelle o il cancro alla prostata o il cancro in situ che non richiede trattamento o è ben sotto controllo
• 5. Trattamento con trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) nei 6 mesi precedenti l'infusione pianificata di STI-6129, o malattia del trapianto contro l'ospite (GvHD) attiva dopo il trapianto allogenico, o necessità di ricevere attualmente una terapia immunosoppressiva dopo il trapianto allogenico
• 6. Stadio di amiloidosi AL della Mayo Clinic rivisto > 3
• 7. Classe New York Heart Association (NYHA) > 3
• 8. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 40%.
• 9. Pazienti con spessore medio della parete ventricolare sinistra ≥ 15 mm e/o spessore del setto intraventricolare > 25 mm all'ecocardiogramma in assenza di ipertensione o cardiopatia valvolare
• 10. I pazienti con NT-proBNP ≥ 1800 ng/L o BNP ≥ 400 ng/L, cTnT ≥ 0,025 mcg/L saranno esclusi dalla fase di aumento della dose dello studio e potranno essere inclusi solo nelle fasi PK e di espansione dopo valutazione da parte del cardiologo e discussione con il ricercatore principale in merito al rischio associato al trattamento

• 11. I seguenti risultati di laboratorio ematologici di riferimento allo Screening (questi risultati devono essere indipendenti dal prodotto sanguigno o dal supporto del fattore di crescita ematopoietico):

  1. Emoglobina < 8,0 g/dL
  2. Conta piastrinica < 50.000/μL
  3. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) < 1000/μL

• 12. I seguenti risultati di laboratorio di chimica di base allo Screening:

  1. Creatinina sierica > 2,0 volte il limite superiore della norma (ULN) o clearance della creatinina stimata < 45 mL/min (utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault).
  2. Aspartato aminotransferasi sierica (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) > 3x ULN o bilirubina totale sierica > 1,5x ULN (ad eccezione dei pazienti in cui l'iperbilirubinemia è attribuita alla sindrome di Gilbert)
• 13. INR o aPTT > 1,5x ULN entro 1 settimana prima dell'infusione di STI-6129, a meno che non si utilizzi una dose stabile di un anticoagulante
• 14. Sono incinta o allattano
• 15. Pazienti con neuropatia di grado ≥ 3 o neuropatia di grado 2 con dolore associato
• 16. Infezione batterica, virale o fungina attiva entro 72 ore dall'infusione di STI-6129; i pazienti con uso continuativo di antibiotici profilattici, agenti antifungini o agenti antivirali rimangono idonei fino a quando non vi è evidenza di infezione attiva, o il trattamento STI-6129 metterebbe il paziente a rischio di un evento di sicurezza significativo.
• 17. Avere un prolungamento del QTcF (formula di correzione di Fridericia) > 480 msec su un ECG basale
• 18. Qualsiasi condizione inclusa la presenza di anomalie di laboratorio che espongano il paziente a un rischio inaccettabile se il paziente dovesse partecipare allo studio