En öppen studie av säkerheten hos ett anti-CD38-antikroppsläkemedelskonjugat (STI-6129) hos patienter med AL-amyloidos

Inklusionskriterier:

• 1. Ålder ≥ 18 år.
• 2. Bekräftad diagnos av AL-amyloidos genom vävnadsbiopsi av ett involverat organ, eller ett surrogatställe såsom bukfett, vilket visar amyloidavlagring genom masspektrometri
• 3. Närvaron av ett monoklonalt lättkedjeprotein i serum och/eller urin
• 4. Återfall eller refraktär (R/R) AL-amyloidos är patienter som har uttömt standardbehandlingen. Patienter som tidigare har fått CD38-riktad monoklonal antikropp (t. daratumumab, isatuximab) behandling eller tidigare stamcellstransplantation förblir kvalificerade. Patienter kan ha återfall med sjukdomsprogression eller ha varit refraktära mot sin senaste tidigare behandlingslinje. Refraktär systemisk AL-amyloidos definieras som utvecklingen av sjukdomsprogression under behandling med en anti-AL-amyloidosbehandlingsregim eller inom 60 dagar efter den sista dosen av en anti-AL-amyloidosbehandlingsregim eller uppnåendet av mindre än PR efter ≥ 2 cykler
• 5. Mätbar sjukdom definierad av följande: fyndet genom serum-FLC-analys att skillnaden mellan inblandad och oinvolverad FLC (dFLC) är ≥ 40 mg/L
• 6. Pulsoximetri ≥ 92 % på rumsluft
• 7. ECOG-prestandastatus på 0, 1 eller 2
• 8. Var villig och kapabel att följa studieschemat och alla andra protokollkrav

• 9. Villig att följa riktlinjer för preventivmedel: c. Om en kvinna, är steril (kirurgiskt eller biologiskt)* eller minst ett år efter klimakteriet, eller har en monogam partner som är kirurgiskt steril, eller har en partner av samma kön, eller om i ett heterosexuellt förhållande, måste gå med på att göra följande under studien efter avslutad IP-dosering:

  • Utöva abstinens (endast anses vara en acceptabel preventivmetod när den är i linje med deltagarnas vanliga och föredragna livsstil)
  • Använd minst en av följande medicinskt acceptabla metoder för preventivmedel:

• Hormonella metoder som följer:

  • Kombinerat östrogen- och gestageninnehållande hormonellt preventivmedel i samband med hämning av ägglossning (oralt, intravaginalt, transdermalt)
  • Hormonell preventivmedel endast med gestagen i samband med hämning av ägglossning (oralt, injicerbart, implanterbart)
• Intrauterina enheter
• Intrauterina hormonfrisättande system
• Vasektomerad partner

• Barriär preventivmedel

  • Definierat som att ha genomgått en hysterektomi och/eller bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral tubal ligering/ocklusion minst 6 veckor före screening; eller har ett medfött eller förvärvat tillstånd som förhindrar barnafödande.

    d. Om en man med reproduktionspotential, såvida han inte har en partner av samma kön, måste gå med på att göra följande under studien efter att ha slutfört IP-dosering:

    • Avstå från att donera spermier
    • Öva avhållsamhet från heterosexuell aktivitet (endast anses vara en acceptabel preventivmetod när den är i linje med deltagarnas vanliga och föredragna livsstil), ELLER
    • Använd (eller få sin partner att använda) acceptabelt preventivmedel (se kriteriet ovan) under heterosexuell aktivitet, såsom barriärpreventivmedel

Exklusions kriterier:

• 1. Isolerad vaskulär amyloid i en benmärgsbiopsi eller ett plasmacytomprov eller isolerad mjukvävnadsinblandning (lokaliserad AL-amyloidos)
• 2. Förekomst av icke-AL amyloidos
• 3. En diagnos av multipelt myelom
• 4. En diagnos av andra maligniteter om maligniteten har krävt behandling inom de senaste 3 åren eller inte är i fullständig remission. Undantag är icke-metastaserande basalcells- eller skivepitelcancer i hud eller prostatacancer eller in situ cancer som inte kräver behandling eller är väl under kontroll
• 5. Behandling med en allogen hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT) inom 6 månader före den planerade infusionen av STI-6129, eller aktiv graft-versus-host-sjukdom (GvHD) efter den allogena transplantationen, eller ett krav för att för närvarande få immunsuppressiv terapi efter den allogena transplantationen
• 6. Reviderad Mayo Clinic AL amyloidosstadium > 3
• 7. New York Heart Association (NYHA) klass > 3
• 8. Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) < 40 %.
• 9. Patienter med medelväggtjocklek på vänster kammare ≥ 15 mm och/eller intraventrikulär septumtjocklek > 25 mm med ekokardiogram i frånvaro av hypertoni eller hjärtklaffsjukdom
• 10. Patienter med NT-proBNP ≥ 1800 ng/L eller BNP ≥ 400 ng/L, cTnT ≥ 0,025 mcg/L kommer att exkluderas i dosökningsstadiet av studien och kan endast inkluderas i PK- och expansionsstadiet efter kardiologisk utvärdering och diskussion med huvudutredaren angående risken förknippad med behandlingen

• 11. Följande hematologiska laboratorieresultat vid screening (dessa resultat måste vara oberoende av blodprodukt eller stöd för hematopoetisk tillväxtfaktor):

  1. Hemoglobin < 8,0 g/dL
  2. Trombocytantal < 50 000/μL
  3. Absolut neutrofilantal (ANC) < 1000/μL

• 12. Följande kemiska laboratorieresultat vid screening:

  1. Serumkreatinin > 2,0 x den övre normalgränsen (ULN), eller uppskattat kreatininclearance < 45 ml/min (med Cockcroft-Gaults ekvation).
  2. Serumaspartataminotransferas (AST) eller alaninaminotransferas (ALT) > 3x ULN eller totalt serumbilirubin > 1,5x ULN (förutom för patienter hos vilka hyperbilirubinemi tillskrivs Gilberts syndrom)
• 13. INR eller aPTT > 1,5x ULN inom 1 vecka före infusion av STI-6129, såvida inte på en stabil dos av ett antikoagulant
• 14. Är gravid eller ammar
• 15. Patienter med ≥ grad 3 neuropati eller grad 2 neuropati med tillhörande smärta
• 16. Aktiv bakteriell, viral eller svampinfektion inom 72 timmar efter infusionen av STI-6129; Patienter med pågående användning av profylaktiska antibiotika, svampdödande medel eller antivirala medel förblir kvalificerade så länge det inte finns några tecken på aktiv infektion, annars skulle STI-6129-behandlingen utsätta patienten för en meningsfull säkerhetshändelse.
• 17. Ha en förlängning av QTcF (Fridericia-korrigeringsformel) > 480 msek på ett baslinje-EKG
• 18. Alla tillstånd inklusive förekomst av laboratorieavvikelser som utsätter patienten för en oacceptabel risk om patienten skulle delta i studien