En åben-label undersøgelse af sikkerheden af ​​et anti-CD38-antistofkonjugat (STI-6129) hos patienter med AL-amyloidose

Inklusionskriterier:

• 1. Alder ≥ 18 år.
• 2. Bekræftet diagnose af AL-amyloidose ved vævsbiopsi af et involveret organ eller et surrogatsted såsom abdominalfedt, hvilket viser amyloidaflejring ved massespektrometri
• 3. Tilstedeværelsen af ​​et monoklonalt letkædeprotein i serum og/eller urin
• 4. Recidiverende eller refraktær (R/R) AL-amyloidose er patienter, der har opbrugt standardbehandlingsbehandling. Patienter, der tidligere har modtaget CD38-rettet monoklonalt antistof (f. daratumumab, isatuximab) behandling eller tidligere stamcelletransplantation forbliver berettiget. Patienter kan have haft tilbagefald med sygdomsprogression eller været refraktære over for deres sidste tidligere behandlingslinje. Refraktær systemisk AL-amyloidose er defineret som udviklingen af ​​sygdomsprogression under behandling med et anti-AL-amyloidosebehandlingsregime eller inden for 60 dage efter den sidste dosis af et anti-AL-amyloidosebehandlingsregime eller opnåelse af mindre end PR efter ≥ 2 cyklusser
• 5. Målbar sygdom defineret ved følgende: fundet ved serum FLC-assay, at forskellen mellem den involverede og ikke-involverede FLC (dFLC) er ≥ 40 mg/L
• 6. Pulsoximetri ≥ 92 % på rumluft
• 7. ECOG-ydeevnestatus på 0, 1 eller 2
• 8. Være villig og i stand til at overholde studieplanen og alle andre protokolkrav

• 9. Villig til at følge præventionsvejledninger: c. Hvis en kvinde, er steril (kirurgisk eller biologisk)* eller mindst et år efter overgangsalderen, eller har en monogam partner, der er kirurgisk steril, eller har en partner af samme køn, eller hvis i et heteroseksuelt forhold, skal han acceptere at gøre følgende under undersøgelsen efter endt IP-dosering:

  • Øv afholdenhed (betragtes kun som en acceptabel præventionsmetode, når den er i overensstemmelse med deltagernes sædvanlige og foretrukne livsstil)
  • Brug mindst én af følgende medicinsk acceptable præventionsmetoder:

• Hormonelle metoder som følger:

  • Kombineret østrogen- og gestagenholdig hormonprævention forbundet med hæmning af ægløsning (oral, intravaginal, transdermal)
  • Hormonal prævention med kun gestagen forbundet med hæmning af ægløsning (oral, injicerbar, implanterbar)
• Intrauterine anordninger
• Intrauterine hormonfrigørende systemer
• Vasektomiseret partner

• Barriere prævention

  • Defineret som at have haft en hysterektomi og/eller bilateral oophorektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral tubal ligering/okklusion mindst 6 uger før screening; eller har en medfødt eller erhvervet tilstand, der forhindrer barsel.

    d. Hvis en mand med reproduktionspotentiale, medmindre han har en partner af samme køn, skal acceptere at gøre følgende under undersøgelsen efter at have afsluttet IP-dosering:

    • Afstå fra at donere sæd
    • Øv afholdenhed fra heteroseksuel aktivitet (betragtes kun som en acceptabel præventionsmetode, når den er i overensstemmelse med deltagernes sædvanlige og foretrukne livsstil), ELLER
    • Brug (eller få deres partner til at bruge) acceptabel prævention (se kriteriet ovenfor) under heteroseksuel aktivitet, såsom barriereprævention

Ekskluderingskriterier:

• 1. Isoleret vaskulær amyloid i en knoglemarvsbiopsi eller en plasmacytomprøve eller isoleret involvering af blødt væv (lokaliseret AL-amyloidose)
• 2. Tilstedeværelse af non-AL amyloidose
• 3. En diagnose af myelomatose
• 4. En diagnose af andre maligne sygdomme, hvis maligniteten har krævet behandling inden for de sidste 3 år eller ikke er i fuldstændig remission. Undtagelser er ikke-metastatiske basalcelle- eller pladecellekarcinomer i huden eller prostatacancer eller in situ cancer, som ikke kræver behandling eller er godt under kontrol
• 5. Behandling med en allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT) inden for 6 måneder før den planlagte infusion af STI-6129, eller aktiv graft-versus-host-sygdom (GvHD) efter den allogene transplantation, eller et krav for aktuelt at modtage immunsuppressiv behandling efter den allogene transplantation
• 6. Revideret Mayo Clinic AL amyloidosestadie > 3
• 7. New York Heart Association (NYHA) klasse > 3
• 8. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 40%.
• 9. Patienter med gennemsnitlig venstre ventrikulær vægtykkelse ≥ 15 mm og/eller intraventrikulær septaltykkelse > 25 mm ved ekkokardiogram i fravær af hypertension eller hjerteklapsygdom
• 10. Patienter med NT-proBNP ≥ 1800 ng/L eller BNP ≥ 400 ng/L, cTnT ≥ 0,025 mcg/L vil blive ekskluderet i dosis-eskaleringsstadiet af undersøgelsen og kan kun inkluderes i PK- og ekspansionsstadierne efter kardiologisk evaluering og drøftelse med hovedudrederen vedrørende risikoen forbundet med behandlingen

• 11. Følgende baseline hæmatologiske laboratorieresultater ved screening (disse resultater skal være uafhængige af blodprodukt eller hæmatopoietisk vækstfaktorstøtte):

  1. Hæmoglobin < 8,0 g/dL
  2. Blodpladetal < 50.000/μL
  3. Absolut neutrofiltal (ANC) < 1000/μL

• 12. Følgende baseline kemiske laboratorieresultater ved screening:

  1. Serumkreatinin > 2,0 x den øvre grænse for normal (ULN), eller estimeret kreatininclearance < 45 ml/min (ved brug af Cockcroft-Gault-ligningen).
  2. Serum aspartat aminotransferase (AST) eller alanin aminotransferase (ALT) > 3x ULN eller serum total bilirubin > 1,5x ULN (undtagen for patienter, hvor hyperbilirubinæmi tilskrives Gilberts syndrom)
• 13. INR eller aPTT > 1,5x ULN inden for 1 uge før infusion af STI-6129, medmindre på en stabil dosis af et antikoagulant
• 14. Er gravid eller ammer
• 15. Patienter med ≥ grad 3 neuropati eller grad 2 neuropati med tilhørende smerte
• 16. Aktiv bakteriel, viral eller svampeinfektion inden for 72 timer efter infusion af STI-6129; patienter med vedvarende brug af profylaktiske antibiotika, svampedræbende midler eller antivirale midler forbliver berettigede, så længe der ikke er tegn på aktiv infektion, eller STI-6129-behandlingen ville sætte patienten i fare for en meningsfuld sikkerhedshændelse.
• 17. Har en forlængelse i QTcF (Fridericia korrektionsformel) > 480 msek på et baseline EKG
• 18. Enhver tilstand, herunder tilstedeværelsen af ​​laboratorieabnormiteter, der sætter patienten i en uacceptabel risiko, hvis patienten skulle deltage i undersøgelsen