En åpen studie av sikkerheten til et anti-CD38-antistoffkonjugat (STI-6129) hos pasienter med AL-amyloidose

Inklusjonskriterier:

• 1. Alder ≥ 18 år.
• 2. Bekreftet diagnose av AL-amyloidose ved vevsbiopsi av et involvert organ, eller et surrogatsted som abdominalt fett, som viser amyloidavsetning ved massespektrometri
• 3. Tilstedeværelsen av et monoklonalt lettkjedeprotein i serum og/eller urin
• 4. Tilbakefallende eller refraktær (R/R) AL-amyloidose er pasienter som har oppbrukt standardbehandling. Pasienter som tidligere har mottatt CD38-rettet monoklonalt antistoff (f. daratumumab, isatuximab) behandling eller tidligere stamcelletransplantasjon forblir kvalifisert. Pasienter kan ha fått tilbakefall med sykdomsprogresjon eller vært refraktære overfor sin siste tidligere behandlingslinje. Refraktær systemisk AL-amyloidose er definert som utvikling av sykdomsprogresjon under behandling med et anti-AL-amyloidosebehandlingsregime eller innen 60 dager etter siste dose av et anti-AL-amyloidosebehandlingsregime eller oppnåelse av mindre enn PR etter ≥ 2 sykluser
• 5. Målbar sykdom definert av følgende: funn ved serum FLC-analyse at forskjellen mellom involvert og ikke-involvert FLC (dFLC) er ≥ 40 mg/L
• 6. Pulsoksymetri ≥ 92 % på romluft
• 7. ECOG-ytelsesstatus på 0, 1 eller 2
• 8. Være villig og i stand til å overholde studieplanen og alle andre protokollkrav

• 9. Villig til å følge prevensjonsretningslinjene: c. Hvis en kvinne, er steril (kirurgisk eller biologisk)* eller minst ett år post-menopausal, eller har en monogam partner som er kirurgisk steril, eller har en partner av samme kjønn, eller hvis i et heteroseksuelt forhold, må godta å gjøre følgende under studien etter fullført IP-dosering:

  • Øv avholdenhet (betraktes kun som en akseptabel prevensjonsmetode når den er i tråd med deltakernes vanlige og foretrukne livsstil)
  • Bruk minst én av følgende medisinsk akseptable prevensjonsmetoder:

• Hormonelle metoder som følger:

  • Kombinert østrogen- og gestagenholdig hormonell prevensjon assosiert med hemming av eggløsning (oral, intravaginal, transdermal)
  • Hormonell prevensjon kun gestagen assosiert med hemming av eggløsning (oral, injiserbar, implanterbar)
• Intrauterine enheter
• Intrauterine hormonfrigjørende systemer
• Vasektomisert partner

• Barriere prevensjon

  • Definert som å ha hatt en hysterektomi og/eller bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral tubal ligering/okklusjon minst 6 uker før screening; eller har en medfødt eller ervervet tilstand som forhindrer fødsel.

    d. Hvis en mann med reproduksjonspotensial, med mindre han har en partner av samme kjønn, må samtykke i å gjøre følgende under studien etter fullført IP-dosering:

    • Avstå fra å donere sæd
    • Øv på avholdenhet fra heteroseksuell aktivitet (bare ansett som en akseptabel prevensjonsmetode når den er i tråd med deltakernes vanlige og foretrukne livsstil), ELLER
    • Bruk (eller få partneren til å bruke) akseptabel prevensjon (se kriteriet ovenfor) under heteroseksuell aktivitet, for eksempel barriereprevensjon

Ekskluderingskriterier:

• 1. Isolert vaskulær amyloid i en benmargsbiopsi eller en plasmacytomprøve eller isolert bløtvevsinvolvering (lokalisert AL-amyloidose)
• 2. Tilstedeværelse av ikke-AL amyloidose
• 3. En diagnose av myelomatose
• 4. En diagnose av andre maligniteter hvis maligniteten har krevd behandling i løpet av de siste 3 årene eller ikke er i fullstendig remisjon. Unntak er ikke-metastatiske basalcelle- eller plateepitelkarsinomer i hud eller prostatakreft eller in situ kreft som ikke krever behandling eller er godt under kontroll
• 5. Behandling med en allogen hematopoetisk stamcelletransplantasjon (HSCT) innen 6 måneder før den planlagte infusjonen av STI-6129, eller aktiv graft-versus-host-sykdom (GvHD) etter den allogene transplantasjonen, eller et krav for å motta immunsuppressiv terapi etter den allogene transplantasjonen
• 6. Revidert Mayo Clinic AL amyloidose stadium > 3
• 7. New York Heart Association (NYHA) klasse > 3
• 8. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 40 %.
• 9. Pasienter med gjennomsnittlig venstre ventrikkelveggtykkelse ≥ 15 mm og/eller intraventrikulær septaltykkelse > 25 mm ved ekkokardiogram i fravær av hypertensjon eller hjerteklaffsykdom
• 10. Pasienter med NT-proBNP ≥ 1800 ng/L eller BNP ≥ 400 ng/L, cTnT ≥ 0,025 mcg/L vil bli ekskludert i dose-eskaleringsstadiet av studien og kan bare inkluderes i PK- og ekspansjonsstadiet etter kardiologisk evaluering og diskusjon med hovedutforsker angående risiko forbundet med behandlingen

• 11. Følgende hematologiske laboratorieresultater ved screening (disse resultatene må være uavhengige av blodprodukt eller hematopoetisk vekstfaktorstøtte):

  1. Hemoglobin < 8,0 g/dL
  2. Blodplateantall < 50 000/μL
  3. Absolutt nøytrofiltall (ANC) < 1000/ μL

• 12. Følgende baseline kjemi laboratorieresultater ved screening:

  1. Serumkreatinin > 2,0 x øvre normalgrense (ULN), eller estimert kreatininclearance < 45 ml/min (ved bruk av Cockcroft-Gault-ligningen).
  2. Serumaspartataminotransferase (AST) eller alaninaminotransferase (ALT) > 3x ULN eller serum totalt bilirubin > 1,5x ULN (unntatt for pasienter hvor hyperbilirubinemi tilskrives Gilberts syndrom)
• 13. INR eller aPTT > 1,5x ULN innen 1 uke før infusjon av STI-6129, med mindre på en stabil dose av et antikoagulant
• 14. Er gravid eller ammer
• 15. Pasienter med ≥ grad 3 nevropati eller grad 2 nevropati med tilhørende smerte
• 16. Aktiv bakteriell, viral eller soppinfeksjon innen 72 timer etter infusjon av STI-6129; Pasienter med pågående bruk av profylaktiske antibiotika, soppdrepende midler eller antivirale midler forblir kvalifiserte så lenge det ikke er tegn på aktiv infeksjon, eller STI-6129-behandlingen vil sette pasienten i fare for en meningsfull sikkerhetshendelse.
• 17. Ha en forlengelse i QTcF (Fridericia korreksjonsformel) > 480 msek på et baseline EKG
• 18. Enhver tilstand inkludert tilstedeværelse av laboratorieavvik som setter pasienten i en uakseptabel risiko dersom pasienten skulle delta i studien