Otevřená studie bezpečnosti anti-CD38 protilátkového lékového konjugátu (STI-6129) u pacientů s AL amyloidózou

Kritéria pro zařazení:

• 1. Věk ≥ 18 let.
• 2. Potvrzená diagnóza AL amyloidózy biopsií tkáně postiženého orgánu nebo náhradního místa, jako je břišní tuk, prokazující ukládání amyloidu pomocí hmotnostní spektrometrie
• 3. Přítomnost monoklonálního proteinu lehkého řetězce v séru a/nebo moči
• 4. Recidivující nebo refrakterní (R/R) AL amyloidóza jsou pacienti, kteří vyčerpali standardní léčbu. Pacienti, kteří dříve dostávali monoklonální protilátku zaměřenou na CD38 (např. daratumumab, isatuximab) nebo předchozí transplantace kmenových buněk zůstávají způsobilé. Pacienti mohou mít relaps s progresí onemocnění nebo byli refrakterní na svou poslední předchozí linii léčby. Refrakterní systémová AL amyloidóza je definována jako vývoj progrese onemocnění během léčby léčebným režimem anti-AL amyloidózy nebo do 60 dnů od poslední dávky léčebného režimu anti-AL amyloidózy nebo dosažení méně než PR po ≥ 2 cyklech
• 5. Měřitelné onemocnění definované následujícím způsobem: zjištění testem FLC v séru, že rozdíl mezi zapojeným a nezúčastněným FLC (dFLC) je ≥ 40 mg/l
• 6. Pulzní oxymetrie ≥ 92 % na vzduchu v místnosti
• 7. Stav výkonu ECOG 0, 1 nebo 2
• 8. Buďte ochotni a schopni dodržet harmonogram studie a všechny ostatní požadavky protokolu

• 9. Ochota dodržovat zásady antikoncepce: c. Pokud je žena sterilní (chirurgicky nebo biologicky)* nebo alespoň jeden rok po menopauze nebo má monogamního partnera, který je chirurgicky sterilní, nebo má partnera stejného pohlaví, nebo pokud je v heterosexuálním vztahu, musí souhlasit s tím, že následující během studie po dokončení IP dávkování:

  • Cvičte abstinenci (považuje se za přijatelnou metodu antikoncepce pouze v případě, že je v souladu s obvyklým a preferovaným životním stylem účastníků)
  • Použijte alespoň jednu z následujících lékařsky přijatelných metod antikoncepce:

• Hormonální metody:

  • Kombinovaná hormonální antikoncepce obsahující estrogen a gestagen spojená s inhibicí ovulace (orální, intravaginální, transdermální)
  • Pouze gestagenní hormonální antikoncepce spojená s inhibicí ovulace (perorální, injekční, implantovatelná)
• Nitroděložní tělíska
• Intrauterinní systémy uvolňující hormony
• Partner po vasektomii

• Bariérová antikoncepce

  • Definováno jako po hysterektomii a/nebo bilaterální ooforektomii, bilaterální salpingektomii nebo bilaterální tubární ligaci/okluzi alespoň 6 týdnů před screeningem; nebo mají vrozený nebo získaný stav, který brání plození dítěte.

    d. Pokud muž s reprodukčním potenciálem, pokud nemá partnerku stejného pohlaví, musí během studie po dokončení IP dávky souhlasit s následujícím:

    • Vyvarujte se darování spermatu
    • praktikovat abstinenci od heterosexuální aktivity (považováno za přijatelnou metodu antikoncepce pouze tehdy, pokud je v souladu s obvyklým a preferovaným životním stylem účastníků), NEBO
    • Používat (nebo nechat jejich partnerku používat) přijatelnou antikoncepci (viz kritérium výše) během heterosexuální aktivity, jako je bariérová antikoncepce

Kritéria vyloučení:

• 1. Izolovaný vaskulární amyloid ve vzorku biopsie kostní dřeně nebo plazmocytomu nebo izolované postižení měkkých tkání (lokalizovaná AL amyloidóza)
• 2. Přítomnost non-AL amyloidózy
• 3. Diagnóza mnohočetného myelomu
• 4. Diagnóza jiných malignit, pokud malignita vyžadovala terapii během posledních 3 let nebo není v úplné remisi. Výjimkou jsou nemetastatické bazaliomy nebo spinocelulární karcinomy kůže nebo rakoviny prostaty nebo in situ rakovina, která nevyžaduje léčbu nebo je dobře pod kontrolou
• 5. Léčba alogenní transplantací hematopoetických kmenových buněk (HSCT) během 6 měsíců před plánovanou infuzí STI-6129 nebo aktivní reakce štěpu proti hostiteli (GvHD) po alogenní transplantaci nebo požadavek současného užívání imunosupresivní léčby po alogenní transplantaci
• 6. Revidované stadium AL amyloidózy Mayo Clinic > 3
• 7. Třída New York Heart Association (NYHA) > 3
• 8. Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 40 %.
• 9. Pacienti s průměrnou tloušťkou stěny levé komory ≥ 15 mm a/nebo tloušťkou intraventrikulárního septa > 25 mm podle echokardiogramu při absenci hypertenze nebo chlopenního onemocnění srdce
• 10. Pacienti s NT-proBNP ≥ 1800 ng/l nebo BNP ≥ 400 ng/l, cTnT ≥ 0,025 mcg/l budou vyloučeni ve fázi eskalace dávky a mohou být zařazeni do PK a expanzních stadií po vyhodnocení kardiologie a diskuse s hlavním zkoušejícím ohledně rizika spojeného s léčbou

• 11. Následující základní hematologické laboratorní výsledky při screeningu (tyto výsledky musí být nezávislé na podpoře krevního produktu nebo hematopoetického růstového faktoru):

  1. Hemoglobin < 8,0 g/dl
  2. Počet krevních destiček < 50 000/μL
  3. Absolutní počet neutrofilů (ANC) < 1000/ μL

• 12. Následující základní chemické laboratorní výsledky při screeningu:

  1. Sérový kreatinin > 2,0 x horní hranice normálu (ULN) nebo odhadovaná clearance kreatininu < 45 ml/min (s použitím Cockcroft-Gaultovy rovnice).
  2. Sérová aspartátaminotransferáza (AST) nebo alaninaminotransferáza (ALT) > 3x ULN nebo celkový bilirubin v séru > 1,5x ULN (kromě pacientů, u kterých je hyperbilirubinémie připisována Gilbertovu syndromu)
• 13. INR nebo aPTT > 1,5x ULN během 1 týdne před infuzí STI-6129, pokud není na stabilní dávce antikoagulancia
• 14. Jste těhotná nebo kojíte
• 15. Pacienti s neuropatií ≥ 3. stupně nebo neuropatií 2. stupně s přidruženou bolestí
• 16. Aktivní bakteriální, virová nebo plísňová infekce během 72 hodin po infuzi STI-6129; pacienti s pokračujícím užíváním profylaktických antibiotik, antifungálních látek nebo antivirových látek zůstávají způsobilí, dokud neexistuje důkaz o aktivní infekci, nebo pokud by léčba STI-6129 pacienta vystavila riziku významné bezpečnostní události.
• 17. Mějte prodloužení QTcF (korekční vzorec Fridericia) > 480 ms na základním EKG
• 18. Jakýkoli stav včetně přítomnosti laboratorních abnormalit, který pacienta vystavuje nepřijatelnému riziku, pokud by se měl účastnit studie