Un estudio abierto de la seguridad de un conjugado de fármaco con anticuerpo anti-CD38 (STI-6129) en pacientes con amiloidosis AL

Criterios de inclusión:

• 1. Edad ≥ 18 años.
• 2. Diagnóstico confirmado de amiloidosis AL mediante biopsia de tejido de un órgano afectado, o un sitio sustituto, como la grasa abdominal, que demuestra el depósito de amiloide mediante espectrometría de masas.
• 3. La presencia de una proteína de cadena ligera monoclonal en suero y/u orina
• 4. La amiloidosis AL recidivante o refractaria (R/R) son pacientes que han agotado el tratamiento estándar de atención. Pacientes que hayan recibido previamente anticuerpos monoclonales dirigidos contra CD38 (p. tratamiento con daratumumab, isatuximab) o un trasplante previo de células madre siguen siendo elegibles. Los pacientes pueden haber recaído con progresión de la enfermedad o haber sido refractarios a su última línea de tratamiento anterior. La amiloidosis AL sistémica refractaria se define como el desarrollo de la progresión de la enfermedad durante el tratamiento con un régimen de tratamiento anti-amiloidosis AL o dentro de los 60 días posteriores a la última dosis de un régimen de tratamiento anti-AL para la amiloidosis o el logro de menos de un PR después de ≥ 2 ciclos.
• 5. Enfermedad medible definida por lo siguiente: el hallazgo mediante ensayo de FLC en suero de que la diferencia entre las FLC involucradas y no involucradas (dFLC) es ≥ 40 mg/L
• 6. Pulsioximetría ≥ 92% con aire ambiente
• 7. Estado funcional ECOG de 0, 1 o 2
• 8. Estar dispuesto y ser capaz de cumplir con el programa de estudio y todos los demás requisitos del protocolo.

• 9. Dispuesta a seguir las pautas anticonceptivas: c. Si es mujer, es estéril (quirúrgica o biológicamente)* o al menos un año después de la menopausia, o tiene una pareja monógama que es estéril quirúrgicamente, o tiene una pareja del mismo sexo, o si tiene una relación heterosexual, debe aceptar hacer lo siguiente durante el estudio después de completar la dosificación IP:

  • Practicar la abstinencia (solo se considera un método anticonceptivo aceptable cuando está en consonancia con el estilo de vida habitual y preferido de los participantes)
  • Use al menos uno de los siguientes métodos anticonceptivos médicamente aceptables:

• Métodos hormonales de la siguiente manera:

  • Anticoncepción hormonal combinada de estrógeno y progestágeno asociada con la inhibición de la ovulación (oral, intravaginal, transdérmica)
  • Anticoncepción hormonal de progestágeno solo asociada con la inhibición de la ovulación (oral, inyectable, implantable)
• dispositivos intrauterinos
• Sistemas intrauterinos liberadores de hormonas
• pareja vasectomizada

• Anticoncepción de barrera

  • Definido como haber tenido una histerectomía y/o ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o ligadura/oclusión de trompas bilateral al menos 6 semanas antes de la selección; o tener una condición congénita o adquirida que impida tener hijos.

    d. Si es un hombre con potencial reproductivo, a menos que tenga una pareja del mismo sexo, debe aceptar hacer lo siguiente durante el estudio después de completar la dosificación IP:

    • Abstenerse de donar semen
    • Practicar la abstinencia de la actividad heterosexual (solo se considera un método anticonceptivo aceptable cuando está en línea con el estilo de vida habitual y preferido de los participantes), O
    • Usar (o hacer que su pareja use) un método anticonceptivo aceptable (consulte el criterio anterior) durante la actividad heterosexual, como la anticoncepción de barrera

Criterio de exclusión:

• 1. Amiloide vascular aislado en una biopsia de médula ósea o una muestra de plasmocitoma o afectación aislada de tejidos blandos (amiloidosis AL localizada)
• 2. Presencia de amiloidosis no AL
• 3. Un diagnóstico de mieloma múltiple
• 4. Un diagnóstico de otras neoplasias malignas si la neoplasia maligna ha requerido tratamiento en los últimos 3 años o no está en remisión completa. Las excepciones son los carcinomas de células basales o de células escamosas no metastásicos de la piel o el cáncer de próstata o el cáncer in situ que no requiere tratamiento o está bien controlado.
• 5. Tratamiento con un alotrasplante de células madre hematopoyéticas (HSCT, por sus siglas en inglés) dentro de los 6 meses anteriores a la infusión planificada de STI-6129, o enfermedad de injerto contra huésped (GvHD, por sus siglas en inglés) activa después del alotrasplante, o un requisito para recibir actualmente terapia inmunosupresora después del trasplante alogénico
• 6. Etapa revisada de amiloidosis AL de Mayo Clinic > 3
• 7. Clase de la New York Heart Association (NYHA) > 3
• 8. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 40%.
• 9. Pacientes con grosor medio de la pared del ventrículo izquierdo ≥ 15 mm y/o grosor del tabique intraventricular > 25 mm por ecocardiograma en ausencia de hipertensión o valvulopatía
• 10. Los pacientes con NT-proBNP ≥ 1800 ng/L o BNP ≥ 400 ng/L, cTnT ≥ 0,025 mcg/L serán excluidos de la etapa de escalada de dosis del estudio y solo podrán incluirse en las etapas PK y expansión después evaluación por cardiología y discusión con el investigador principal sobre el riesgo asociado al tratamiento

• 11 Los siguientes resultados de laboratorio hematológicos de referencia en la selección (estos resultados deben ser independientes del producto sanguíneo o del factor de crecimiento hematopoyético):

  1. Hemoglobina < 8,0 g/dL
  2. Recuento de plaquetas < 50 000/μL
  3. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) < 1000/ μL

• 12. Los siguientes resultados de laboratorio de química de referencia en la selección:

  1. Creatinina sérica > 2,0 x el límite superior de lo normal (LSN) o aclaramiento de creatinina estimado < 45 ml/min (utilizando la ecuación de Cockcroft-Gault).
  2. Aspartato aminotransferasa sérica (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) > 3x LSN o bilirrubina sérica total > 1,5x LSN (excepto en pacientes en los que la hiperbilirrubinemia se atribuye al síndrome de Gilbert)
• 13. INR o aPTT > 1,5x ULN dentro de la semana anterior a la infusión de STI-6129, a menos que esté en una dosis estable de un anticoagulante
• 14. Está embarazada o amamantando
• 15. Pacientes con neuropatía de grado ≥ 3 o neuropatía de grado 2 con dolor asociado
• 16. Infección bacteriana, viral o fúngica activa dentro de las 72 horas posteriores a la infusión de STI-6129; los pacientes con uso continuo de antibióticos profilácticos, agentes antimicóticos o agentes antivirales siguen siendo elegibles siempre que no haya evidencia de infección activa, o el tratamiento con STI-6129 pondría al paciente en riesgo de un evento de seguridad significativo.
• 17. Tener una prolongación en QTcF (fórmula de corrección de Fridericia) > 480 mseg en un ECG de referencia
• 18. Cualquier condición, incluida la presencia de anomalías de laboratorio, que coloque al paciente en un riesgo inaceptable si el paciente participara en el estudio.