Een open-label onderzoek naar de veiligheid van een anti-CD38-antilichaamgeneesmiddelconjugaat (STI-6129) bij patiënten met AL-amyloïdose

Inclusiecriteria:

• 1. Leeftijd ≥ 18 jaar.
• 2. Bevestigde diagnose van AL-amyloïdose door weefselbiopsie van een betrokken orgaan of een surrogaatplaats zoals buikvet, waarbij amyloïde-afzetting wordt aangetoond door middel van massaspectrometrie
• 3. De aanwezigheid van een monoklonaal eiwit van de lichte keten in serum en/of urine
• 4. Recidiverende of refractaire (R/R) AL-amyloïdose zijn patiënten die de standaardbehandeling hebben uitgeput. Patiënten die eerder CD38-gericht monoklonaal antilichaam (bijv. behandeling met daratumumab, isatuximab) of eerdere stamceltransplantatie blijven in aanmerking komen. Patiënten kunnen een terugval hebben gehad met progressie van de ziekte of ongevoelig zijn geweest voor hun laatste eerdere behandelingslijn. Refractaire systemische AL-amyloïdose wordt gedefinieerd als de ontwikkeling van ziekteprogressie tijdens therapie met een anti-AL-amyloïdosebehandelingsregime of binnen 60 dagen na de laatste dosis van een anti-AL-amyloïdosebehandelingsregime of het bereiken van minder dan een PR na ≥ 2 cycli
• 5. Meetbare ziekte gedefinieerd door het volgende: de bevinding door serum-FLC-assay dat het verschil tussen de betrokken en niet-betrokken FLC (dFLC) ≥ 40 mg/L is
• 6. Pulsoximetrie ≥ 92% op kamerlucht
• 7. ECOG-prestatiestatus van 0, 1 of 2
• 8. Bereid en in staat zijn om te voldoen aan het studieschema en alle andere protocolvereisten

• 9. Bereid om anticonceptierichtlijnen te volgen: c. Als een vrouw onvruchtbaar is (chirurgisch of biologisch)* of ten minste één jaar postmenopauzaal is, of een monogame partner heeft die chirurgisch onvruchtbaar is, of een partner van hetzelfde geslacht heeft, of in een heteroseksuele relatie moet instemmen met de volgende tijdens de studie na het voltooien van IP-dosering:

  • Oefen onthouding (alleen beschouwd als een aanvaardbare anticonceptiemethode wanneer het in overeenstemming is met de gebruikelijke en gewenste levensstijl van de deelnemers)
  • Gebruik ten minste een van de volgende medisch aanvaardbare anticonceptiemethoden:

• Hormonale methoden als volgt:

  • Gecombineerde oestrogeen- en progestageenbevattende hormonale anticonceptie geassocieerd met remming van de ovulatie (oraal, intravaginaal, transdermaal)
  • Progestageen alleen hormonale anticonceptie geassocieerd met remming van de ovulatie (oraal, injecteerbaar, implanteerbaar)
• Intra-uteriene apparaten
• Intra-uteriene hormoonafgevende systemen
• Gesteriliseerde partner

• Barrière anticonceptie

  • Gedefinieerd als het ondergaan van een hysterectomie en/of bilaterale ovariëctomie, bilaterale salpingectomie of bilaterale afbinding/occlusie van de eileiders ten minste 6 weken voorafgaand aan de screening; of een aangeboren of verworven aandoening hebben die het krijgen van kinderen verhindert.

    d. Als een man met reproductief potentieel, tenzij hij een partner van hetzelfde geslacht heeft, moet instemmen met het volgende tijdens het onderzoek na het voltooien van IP-dosering:

    • Doneer geen sperma
    • Oefen onthouding van heteroseksuele activiteit (alleen beschouwd als een aanvaardbare anticonceptiemethode wanneer het in overeenstemming is met de gebruikelijke en gewenste levensstijl van de deelnemers), OF
    • Gebruik (of laat hun partner) acceptabele anticonceptie gebruiken (zie criterium hierboven) tijdens heteroseksuele activiteit, zoals barrière-anticonceptie

Uitsluitingscriteria:

• 1. Geïsoleerd vasculair amyloïde in een beenmergbiopsie of een plasmacytoommonster of geïsoleerde betrokkenheid van zacht weefsel (gelokaliseerde AL-amyloïdose)
• 2. Aanwezigheid van niet-AL-amyloïdose
• 3. Een diagnose van multipel myeloom
• 4. Een diagnose van andere maligniteiten als de maligniteit in de afgelopen 3 jaar therapie nodig heeft gehad of niet in volledige remissie is. Uitzonderingen zijn niet-gemetastaseerde basaalcel- of plaveiselcelcarcinomen van de huid of prostaatkanker of in situ kanker die geen behandeling behoeft of goed onder controle is
• 5. Behandeling met een allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) binnen 6 maanden voorafgaand aan de geplande infusie van STI-6129, of actieve graft-versus-host-ziekte (GvHD) na de allogene transplantatie, of een vereiste om momenteel immunosuppressieve therapie te krijgen na de allogene transplantatie
• 6. Herziene Mayo Clinic AL amyloïdose stadium> 3
• 7. New York Heart Association (NYHA) klasse > 3
• 8. Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 40%.
• 9. Patiënten met een gemiddelde linkerventrikelwanddikte ≥ 15 mm en/of intraventriculaire septumdikte > 25 mm op echocardiogram bij afwezigheid van hypertensie of hartklepaandoening
• 10. Patiënten met NT-proBNP ≥ 1800 ng/L of BNP ≥ 400 ng/L, cTnT ≥ 0,025 mcg/L zullen worden uitgesloten in de dosis-escalatiefase van het onderzoek en kunnen alleen worden opgenomen in de PK- en expansiefasen na evaluatie door cardiologie en bespreking met de hoofdonderzoeker over het risico verbonden aan de behandeling

• 11. De volgende baseline hematologische laboratoriumresultaten bij screening (deze resultaten moeten onafhankelijk zijn van bloedproduct of hematopoëtische groeifactorondersteuning):

  1. Hemoglobine < 8,0 g/dL
  2. Aantal bloedplaatjes < 50.000/μL
  3. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) < 1000/ μL

• 12. De volgende resultaten van het laboratorium voor basislijnchemie bij screening:

  1. Serumcreatinine > 2,0 x de bovengrens van normaal (ULN), of geschatte creatinineklaring < 45 ml/min (met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking).
  2. Serumaspartaataminotransferase (ASAT) of alanineaminotransferase (ALAT) > 3x ULN of serum totaal bilirubine > 1,5x ULN (behalve voor patiënten bij wie hyperbilirubinemie wordt toegeschreven aan het syndroom van Gilbert)
• 13. INR of aPTT > 1,5x ULN binnen 1 week voorafgaand aan de infusie van STI-6129, tenzij op een stabiele dosis van een antistollingsmiddel
• 14. Zwanger bent of borstvoeding geeft
• 15. Patiënten met ≥ Graad 3 neuropathie of Graad 2 neuropathie met bijbehorende pijn
• 16. Actieve bacteriële, virale of schimmelinfectie binnen 72 uur na de infusie van STI-6129; patiënten die doorlopend profylactische antibiotica, antischimmelmiddelen of antivirale middelen gebruiken, blijven in aanmerking komen zolang er geen bewijs is van een actieve infectie, of de behandeling met STI-6129 de patiënt in gevaar zou brengen voor een betekenisvolle veiligheidsgebeurtenis.
• 17. Een verlenging hebben in QTcF (Fridericia-correctieformule) > 480 msec op een basislijn-ECG
• 18. Elke aandoening, inclusief de aanwezigheid van laboratoriumafwijkingen, waardoor de patiënt een onaanvaardbaar risico loopt als de patiënt zou deelnemen aan het onderzoek