Открытое исследование безопасности конъюгата антитела к CD38 с лекарственным средством (STI-6129) у пациентов с AL-амилоидозом

Критерии включения:

• 1. Возраст ≥ 18 лет.
• 2. Подтвержденный диагноз AL-амилоидоза с помощью биопсии ткани пораженного органа или суррогатного участка, такого как абдоминальный жир, демонстрирующий отложение амилоида с помощью масс-спектрометрии.
• 3. Наличие моноклонального белка легкой цепи в сыворотке и/или моче.
• 4. Рецидивирующий или рефрактерный (Р/Р) AL-амилоидоз – это больные, исчерпавшие стандартное лечение. Пациенты, ранее получавшие моноклональные антитела против CD38 (например, лечение даратумумабом, изатуксимабом) или предшествующая трансплантация стволовых клеток остаются приемлемыми. Пациенты могут иметь рецидив по мере прогрессирования заболевания или быть невосприимчивыми к предыдущей линии лечения. Рефрактерный системный амилоидоз AL определяется как развитие прогрессирования заболевания во время терапии по схеме лечения AL-амилоидоза или в течение 60 дней после последней дозы схемы лечения AL-амилоидоза или достижение менее PR после ≥ 2 циклов.
• 5. Поддающееся измерению заболевание, определяемое следующим: обнаружение с помощью анализа СЛЦ в сыворотке того, что разница между вовлеченными и невовлеченными СЛЦ (дСЛЦ) составляет ≥ 40 мг/л.
• 6. Пульсоксиметрия ≥ 92% на комнатном воздухе
• 7. Статус производительности ECOG 0, 1 или 2
• 8. Быть готовым и способным соблюдать график исследования и все остальные требования протокола.

• 9. Готовы следовать рекомендациям по контрацепции: c. Если женщина бесплодна (хирургически или биологически)* или находится в постменопаузальном периоде не менее одного года, или имеет моногамного партнера, хирургически бесплодного, или имеет однополого партнера, или находится в гетеросексуальных отношениях, должна согласиться на следующее во время исследования после завершения внутрибрюшинного дозирования:

  • Практикуйте воздержание (считается приемлемым методом контрацепции только в том случае, если он соответствует обычному и предпочтительному образу жизни участников)
  • Используйте хотя бы один из следующих приемлемых с медицинской точки зрения методов контроля над рождаемостью:

• Гормональные методы следующие:

  • Комбинированные эстроген- и прогестагенсодержащие гормональные контрацептивы, связанные с ингибированием овуляции (пероральные, интравагинальные, трансдермальные)
  • Только прогестагенные гормональные контрацептивы, связанные с ингибированием овуляции (пероральные, инъекционные, имплантируемые)
• Внутриматочные спирали
• Внутриматочные гормонорелизинговые системы
• Вазэктомированный партнер

• Барьерная контрацепция

  • Определяется как наличие гистерэктомии и/или двусторонней овариэктомии, двусторонней сальпингэктомии или двусторонней перевязки/окклюзии маточных труб по крайней мере за 6 недель до скрининга; или наличие врожденного или приобретенного состояния, препятствующего деторождению.

    д. Если мужчина репродуктивного возраста, за исключением случаев, когда у него есть партнер того же пола, должен согласиться делать следующее во время исследования после завершения внутрибрюшинного введения:

    • Воздержитесь от донорства спермы
    • Практикуйте воздержание от гетеросексуальной активности (считается приемлемым методом контрацепции только в том случае, если он соответствует обычному и предпочитаемому образу жизни участников), ИЛИ
    • Используйте (или попросите партнера использовать) приемлемые средства контрацепции (см. критерий выше) во время гетеросексуальной активности, такие как барьерная контрацепция.

Критерий исключения:

• 1. Изолированный сосудистый амилоид в биопсии костного мозга или образце плазмоцитомы или изолированное поражение мягких тканей (локализованный AL-амилоидоз)
• 2. Наличие не-AL амилоидоза
• 3. Диагноз множественной миеломы
• 4. Диагноз других злокачественных новообразований, если злокачественное новообразование требовало лечения в течение последних 3 лет или не находится в полной ремиссии. Исключениями являются неметастатические базальноклеточные или плоскоклеточные карциномы кожи или рак предстательной железы или рак in situ, который не требует лечения или хорошо контролируется.
• 5. Лечение аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) в течение 6 месяцев до запланированной инфузии STI-6129, или активная реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) после аллогенной трансплантации, или потребность в проведении иммуносупрессивной терапии в настоящее время. после аллогенной трансплантации
• 6. Пересмотренная клиника Майо AL стадия амилоидоза > 3
• 7. Класс Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) > 3
• 8. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 40%.
• 9. Пациенты со средней толщиной стенки левого желудочка ≥ 15 мм и/или толщиной межжелудочковой перегородки > 25 мм по эхокардиограмме при отсутствии артериальной гипертензии или порока сердца.
• 10. Пациенты с NT-proBNP ≥ 1800 нг/л или BNP ≥ 400 нг/л, cTnT ≥ 0,025 мкг/л будут исключены на этапе повышения дозы исследования и могут быть включены в этапы ФК и расширения только после оценка кардиологом и обсуждение с главным исследователем риска, связанного с лечением

• 11. Следующие базовые гематологические лабораторные результаты при скрининге (эти результаты не должны зависеть от продуктов крови или поддержки гемопоэтическим фактором роста):

  1. Гемоглобин < 8,0 г/дл
  2. Количество тромбоцитов < 50 000/мкл
  3. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) < 1000/мкл

• 12. Следующие исходные лабораторные результаты химии при скрининге:

  1. Креатинин сыворотки > 2,0 x верхняя граница нормы (ВГН) или расчетный клиренс креатинина < 45 мл/мин (по уравнению Кокрофта-Голта).
  2. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) или аланинаминотрансфераза (АЛТ) в сыворотке > 3х ВГН или общий билирубин в сыворотке > 1,5х ВГН (за исключением пациентов, у которых гипербилирубинемия связана с синдромом Жильбера)
• 13. МНО или аЧТВ > 1,5x ВГН в течение 1 недели до инфузии STI-6129, за исключением стабильной дозы антикоагулянта.
• 14. Беременны или кормите грудью
• 15. Пациенты с невропатией ≥ 3 степени или невропатией 2 степени с сопутствующей болью.
• 16. Активная бактериальная, вирусная или грибковая инфекция в течение 72 часов после введения STI-6129; пациенты с продолжающимся профилактическим применением антибиотиков, противогрибковых или противовирусных препаратов остаются подходящими, пока нет признаков активной инфекции, или лечение ИППП-6129 подвергает пациента риску значимого события безопасности.
• 17. Удлинение интервала QTcF (формула коррекции Фридериции) > 480 мс на исходной ЭКГ.
• 18. Любое состояние, включая наличие лабораторных отклонений, которое подвергает пациента неприемлемому риску, если пациент должен был участвовать в исследовании.