Otwarte badanie bezpieczeństwa stosowania koniugatu przeciwciała anty-CD38 z lekiem (STI-6129) u pacjentów z amyloidozą AL

Kryteria przyjęcia:

• 1. Wiek ≥ 18 lat.
• 2. Potwierdzone rozpoznanie amyloidozy AL na podstawie biopsji tkanki zajętego narządu lub miejsca zastępczego, takiego jak tłuszcz brzuszny, wykazujące złogi amyloidu metodą spektrometrii mas
• 3. Obecność monoklonalnego białka łańcucha lekkiego w surowicy i/lub moczu
• 4. Amyloidoza nawrotowa lub oporna na leczenie (R/R) AL to pacjenci, u których wyczerpano standardowe leczenie. Pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko CD38 (np. daratumumabem, izatuksymabem) lub wcześniejszym przeszczepem komórek macierzystych kwalifikują się. Pacjenci mogli mieć nawrót choroby wraz z postępem choroby lub byli oporni na ostatnią wcześniejszą linię leczenia. Oporna układowa amyloidoza AL jest definiowana jako postęp choroby podczas leczenia schematem leczenia amyloidozy anty-AL lub w ciągu 60 dni od ostatniej dawki schematu leczenia amyloidozy anty-AL lub osiągnięcie PR poniżej 2 cykli
• 5. Mierzalna choroba zdefiniowana przez: stwierdzenie w teście FLC surowicy, że różnica między zaangażowanym i niezwiązanym FLC (dFLC) wynosi ≥ 40 mg/l
• 6. Pulsoksymetria ≥ 92% na powietrzu pokojowym
• 7. Stan wydajności ECOG 0, 1 lub 2
• 8. Bądź chętny i zdolny do przestrzegania harmonogramu badania i wszystkich innych wymagań protokołu

• 9. Chęć przestrzegania wytycznych dotyczących antykoncepcji: c. Jeśli kobieta jest bezpłodna (chirurgicznie lub biologicznie)* lub co najmniej rok po menopauzie, lub ma monogamicznego partnera, który jest chirurgicznie bezpłodny, lub ma partnera tej samej płci, lub jeśli jest w związku heteroseksualnym, musi wyrazić zgodę na wykonanie w trakcie badania po zakończeniu dawkowania IP:

  • Praktykuj abstynencję (uważana za dopuszczalną metodę antykoncepcji tylko wtedy, gdy jest zgodna ze zwykłym i preferowanym stylem życia uczestników)
  • Użyj co najmniej jednej z następujących medycznie akceptowalnych metod kontroli urodzeń:

• Metody hormonalne w następujący sposób:

  • Antykoncepcja hormonalna zawierająca estrogen i progestagen związana z hamowaniem owulacji (doustna, dopochwowa, przezskórna)
  • Antykoncepcja hormonalna zawierająca wyłącznie progestagen związana z hamowaniem owulacji (doustna, w zastrzykach, wszczepiana)
• Urządzenia wewnątrzmaciczne
• Wewnątrzmaciczne układy uwalniające hormony
• Partner po wazektomii

• Antykoncepcja barierowa

  • Zdefiniowana jako osoba, która przeszła histerektomię i/lub obustronne wycięcie jajników, obustronne wycięcie jajowodu lub obustronne podwiązanie/niedrożność jajowodów co najmniej 6 tygodni przed badaniem przesiewowym; lub z wrodzoną lub nabytą chorobą, która uniemożliwia zajście w ciążę.

    d. Jeśli mężczyzna w wieku rozrodczym, o ile nie ma partnera tej samej płci, musi wyrazić zgodę na wykonanie następujących czynności podczas badania po zakończeniu dawkowania IP:

    • Powstrzymaj się od oddawania nasienia
    • Praktykować abstynencję od aktywności heteroseksualnej (uważane za akceptowalną metodę antykoncepcji tylko wtedy, gdy jest to zgodne ze zwykłym i preferowanym stylem życia uczestników), LUB
    • Stosować (lub poprosić partnera o stosowanie) akceptowalnej antykoncepcji (patrz kryterium powyżej) podczas aktywności heteroseksualnej, takiej jak antykoncepcja mechaniczna

Kryteria wyłączenia:

• 1. Izolowany amyloid naczyniowy w biopsji szpiku kostnego lub próbce plazmocytomy lub zajęcie izolowanej tkanki miękkiej (zlokalizowana amyloidoza AL)
• 2. Obecność amyloidozy innej niż AL
• 3. Rozpoznanie szpiczaka mnogiego
• 4. Rozpoznanie innych nowotworów złośliwych, jeśli nowotwór wymagał leczenia w ciągu ostatnich 3 lat lub nie jest w całkowitej remisji. Wyjątek stanowią rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry bez przerzutów, rak prostaty lub rak in situ, który nie wymaga leczenia lub jest dobrze kontrolowany
• 5. Leczenie za pomocą allogenicznego przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych (HSCT) w ciągu 6 miesięcy przed planowanym wlewem STI-6129 lub aktywna choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD) po allogenicznym przeszczepie lub konieczność otrzymywania obecnie leczenia immunosupresyjnego po przeszczepie allogenicznym
• 6. Zmienione stadium amyloidozy AL w Mayo Clinic > 3
• 7. Klasa New York Heart Association (NYHA) > 3
• 8. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 40%.
• 9. Pacjenci ze średnią grubością ściany lewej komory ≥ 15 mm i/lub grubością przegrody międzykomorowej > 25 mm w badaniu echokardiograficznym bez nadciśnienia lub wad zastawkowych serca
• 10. Pacjenci z NT-proBNP ≥ 1800 ng/l lub BNP ≥ 400 ng/l, cTnT ≥ 0,025 mcg/l zostaną wykluczeni z badania na etapie zwiększania dawki i mogą być włączeni do etapu farmakokinetyki i ekspansji dopiero po ocena przez kardiologa i dyskusja z głównym badaczem na temat ryzyka związanego z leczeniem

• 11. Następujące podstawowe wyniki badań laboratoryjnych hematologicznych podczas badań przesiewowych (wyniki te muszą być niezależne od produktu krwi lub wsparcia hematopoetycznego czynnika wzrostu):

  1. Hemoglobina < 8,0 g/dl
  2. Liczba płytek krwi < 50 000/μl
  3. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) < 1000/ μl

• 12. Następujące podstawowe wyniki laboratorium chemicznego podczas badania przesiewowego:

  1. Stężenie kreatyniny w surowicy > 2,0 x górna granica normy (GGN) lub szacunkowy klirens kreatyniny < 45 ml/min (za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta).
  2. Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) lub aminotransferaza alaninowa (ALT) > 3x GGN lub stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy > 1,5x GGN (z wyjątkiem pacjentów, u których hiperbilirubinemia jest związana z zespołem Gilberta)
• 13. INR lub aPTT > 1,5x ULN w ciągu 1 tygodnia przed infuzją STI-6129, chyba że pacjent przyjmuje stabilną dawkę antykoagulantu
• 14. Jesteś w ciąży lub karmisz piersią
• 15. Pacjenci z neuropatią stopnia ≥ 3. lub neuropatią stopnia 2. z towarzyszącym bólem
• 16. Aktywne zakażenie bakteryjne, wirusowe lub grzybicze w ciągu 72 godzin od infuzji STI-6129; pacjenci stale stosujący profilaktycznie antybiotyki, środki przeciwgrzybicze lub przeciwwirusowe kwalifikują się, o ile nie ma dowodów na aktywną infekcję lub leczenie STI-6129 naraziłoby pacjenta na istotne zdarzenie związane z bezpieczeństwem.
• 17. Mieć wydłużenie QTcF (wzór korekcyjny Fridericia) > 480 ms w wyjściowym EKG
• 18. Każdy stan, w tym obecność nieprawidłowości laboratoryjnych, który naraża pacjenta na niedopuszczalne ryzyko, jeśli pacjent miałby uczestniczyć w badaniu