INTRUSION : démêler la relation INTRatUmorale PK/PD pour SAR408701 (INTRUSION)

Critère d'intégration:

• Patients adultes (≥ 18 ans) au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé (ICF).
• Groupe coopératif d'oncologie de l'Est (ECOG) Statut de performance 0-1
• Espérance de vie estimée ≥ 3 mois
• Expression de CEACAM5 établie par un test IHC d'intensité ≥ 2+ impliquant au moins 50 % de la population de cellules tumorales dans un échantillon tumoral d'archive (ou, s'il n'est pas disponible, un échantillon de biopsie frais) sur un site métastatique (obligatoire) y compris la lymphe distante nœuds.
• Soit : Cancer du poumon non à petites cellules non épidermoïde métastatique ou irrésécable sans aberration EGFR/ALK/ROS, tel que diagnostiqué par évaluation histologique, après chimiothérapie (limitée à 1 ligne de chimiothérapie à base de platine) et immunothérapie (pas plus de 1 ligne) . Ces thérapies peuvent avoir été appliquées simultanément ou séquentiellement ; Ou : Cancer du sein métastatique ER+, confirmé pathologiquement. ER+ est défini comme ≥1 % de coloration tumorale par IHC. Les participants ne doivent plus être éligibles à l'hormonothérapie. Les participants peuvent avoir eu au maximum 1 ligne de chimiothérapie systémique antérieure.

Une ligne de chimiothérapie dans la maladie avancée/métastatique est un schéma thérapeutique anticancéreux qui contient au moins 1 agent chimiothérapeutique cytotoxique et a été interrompu en raison de la progression. Si un schéma de chimiothérapie cytotoxique a été interrompu pour une raison autre que la progression de la maladie, ce schéma ne compte pas comme une "ligne de chimiothérapie antérieure" à moins que ce schéma n'ait été interrompu après au moins 2 cycles de traitement.

Ou : Cancer gastrique métastatique, confirmé sur le plan pathologique, sans options de traitement régulières restantes et ayant reçu tous les traitements standard.

• Lésion métastatique accessible pour des biopsies répétées et volonté de subir des biopsies séquentielles.
• La lésion à biopsier doit être mesurable au scanner selon RECIST v1.1.
• Capacité et volonté de donner un consentement éclairé écrit et de se conformer aux exigences de l'étude.

Critère d'exclusion:

Les conditions médicales:

• Antécédents au cours des 3 dernières années d'une tumeur maligne invasive autre que celle traitée dans cette étude, à l'exception d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau ou d'un carcinome in situ du col de l'utérus réséqué/ablation, ou d'autres tumeurs locales considérées comme guéries par traitement local.

• Métastases cérébrales symptomatiques ou non traitées ou antécédents de maladie leptoméningée. Les participants avec des métastases cérébrales déjà traitées peuvent participer à condition que :

  je. les métastases sont stables pendant au moins 4 semaines selon l'imagerie et les symptômes sont revenus à l'état initial ; ii. il n'y a aucune preuve de métastases cérébrales nouvelles ou en expansion ; iii. le participant n'a pas besoin de corticostéroïdes pour gérer les métastases cérébrales dans les 3 semaines précédant la première dose de l'intervention à l'étude.

• Embolie pulmonaire récente (moins de 6 mois) ou autre événement thromboembolique récent (moins de 6 mois) nécessitant un traitement anticoagulant.
• Ascite nécessitant une intervention palliative telle que des drainages répétés.
• Toxicité antérieure subie à la suite d'un traitement anticancéreux antérieur (radiothérapie, chimiothérapie ou chirurgie) qui n'a pas été résolu à ≤ grade 2 selon la version 5.0 du NCI-CTCAE [Annexe 3], à l'exception de la toxicité oculaire, qui doit être de grade 0 à à l'inclusion, à l'exception de l'alopécie, du vitiligo ou de la thyroïdite active contrôlée par un traitement hormonal substitutif.
• Intervention chirurgicale majeure (y compris la biopsie ouverte et à l'exclusion du cathéter intraveineux central) dans les 28 jours précédant le cycle 1, jour 1, ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure au cours du traitement à l'étude.
• Antécédents d'anticorps du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) positifs ou utilisation d'un traitement antirétroviral. Aucun test de dépistage du VIH n'est requis à moins d'être mandaté par les autorités sanitaires locales.
• Conditions médicales nécessitant l'administration concomitante d'un inhibiteur ou d'un inducteur puissant du CYP3A, à moins qu'il ne puisse être interrompu au moins 2 semaines avant la première administration de l'intervention à l'étude et interrompu pendant la durée de l'intervention à l'étude.
• Incapacité ou refus d'arrêter l'utilisation de suppléments (à base de plantes) qui peuvent fortement induire ou inhiber le CYP3A, y compris les aliments ou les jus contenant du pamplemousse ou le millepertuis à partir de 2 semaines avant la première administration de tusamitamab ravtansine jusqu'à la dernière administration de tusamitamab ravtansine.
• Condition médicale nécessitant l'administration concomitante d'un médicament à marge thérapeutique étroite qui est métabolisé par le cytochrome P450 (CYP450) à partir de 2 semaines avant la première administration de tusamitamab ravtansine jusqu'à la dernière administration de tusamitamab ravtansine. Voir également la rubrique 5.2.

Affections spécifiques liées au tusamitamab ravtansine (SAR408701) :

• Moins de 4 semaines ou moins de 5 fois la demi-vie, selon la plus courte, depuis le dernier traitement de chimiothérapie, de thérapie biologique, d'immunothérapie ou de radiothérapie systémique (à l'exception de la radiothérapie palliative délivrée à < 20 % de la moelle osseuse), avant le cycle 1 jour 1.
• Traitement actuel ou récent (dans les 4 semaines précédant le cycle 1 jour 1) avec un autre produit expérimental ou participation à une autre étude interventionnelle expérimentale.
• Toute thérapie antérieure ciblant CEACAM5.
• Traitement antérieur par le maytansinoïde DM4 (ADC).
• Trouble cornéen non résolu ou tout trouble cornéen antérieur considéré par un ophtalmologiste comme prédictif d'un risque plus élevé de kératopathie d'origine médicamenteuse.
• Utilisation de lentilles de contact : les participants utilisant des lentilles de contact qui ne souhaitent pas arrêter de les porter pendant la durée de l'intervention de l'étude sont exclus.
• Symptômes oculaires non résolus de grade ≥0 selon NCI-CTCAE version 5.0 [Annexe 3].
• Symptômes de neuropathie motrice ou sensorielle de grade ≥2 non résolus selon la version 5.0 du NCI-CTCAE [Annexe 3].
• Hypersensibilité connue à l'un des excipients du produit expérimental.
• Traitement concomitant avec tout autre traitement anticancéreux.
• Inscription antérieure à cette étude ou participation actuelle à toute autre étude clinique impliquant un traitement d'étude expérimentale ou tout autre type de recherche médicale.

Bilans diagnostiques :

• Fonction inadéquate de la moelle osseuse, telle que définie par l'un des éléments suivants :

  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) < 1,5 x 109/L.
  • Numération plaquettaire < 100 x 109/L.
  • Hémoglobine < 6,0 mmol/L (<9,6 g/dL).
  • Pas de transfusion de sang et de produits sanguins ni de facteurs de croissance dans les deux semaines précédant le cycle 1 jour 1.

• Fonction hépatique inadéquate, telle que définie par l'un des éléments suivants :

  • Bilirubine sérique (totale) > 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) pour l'établissement en l'absence de métastases hépatiques (> 2 x LSN chez les patients présentant des métastases hépatiques).
  • Aspartate aminotransférase (AST), alanine aminotransférase (ALT) ou phosphatase alcaline (AP) > 2,5 x LSN si aucune métastase hépatique (> 5 x LSN chez les participants présentant des métastases hépatiques et pour les participants présentant des métastases osseuses, une AP ≤ 5 LSN est autorisée).
  • Antigène de surface de l'hépatite B ou positivité de l'hépatite C en combinaison avec des tests de la fonction hépatique anormaux s'il est indiqué d'être déterminé par l'investigateur.

• Fonction rénale inadéquate, telle que définie par l'un des éléments suivants :

  • Créatinine sérique > 1,5 x LSN.
  • Débit de filtration glomérulaire estimé < 50 mL/min/1,73 m2 tel qu'estimé à l'aide de la formule CKD-EPI.
• Valeur d'albumine sérique < 25 g/L

Autres:

• Patientes enceintes ou allaitantes. Les participantes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif avant la première dose de l'intervention de l'étude. Des tests de grossesse sériques seront effectués toutes les 4 semaines pendant le traitement de l'étude.
• Absence de moyens de contraception efficaces au cycle 1 jour 1 chez les participantes en âge de procréer (définies comme <2 ans après la dernière menstruation et non chirurgicalement stériles).
• Participants de sexe masculin qui ne sont pas chirurgicalement stériles et depuis au moins 4 mois après la dernière dose de l'intervention à l'étude :

I. n'accepte pas de s'abstenir de rapports sexuels ; ou II. n'acceptez pas d'utiliser un préservatif masculin lors d'une activité sexuelle qui permet le passage de l'éjaculat à une autre personne ; ou III. donner du sperme et ne pas s'abstenir d'en donner.

• Les personnes hébergées dans une institution en raison d'un ordre réglementaire ou légal ; prisonniers ou participants légalement institutionnalisés.
• Antécédents d'abus de drogue ou d'alcool de l'avis de l'enquêteur dans les 3 ans précédant le dépistage.
• Preuve de toute autre condition médicale (telle qu'une maladie psychiatrique, des maladies infectieuses, un examen physique ou des résultats de laboratoire) pouvant interférer avec le traitement prévu, affecter l'observance du patient ou exposer le patient à un risque élevé de complications liées au traitement, tel que jugé par l'investigateur .
• Patients sous anticoagulants pour lesquels l'arrêt et le redémarrage temporaires ne sont pas une option pour obtenir des biopsies, à la discrétion de l'investigateur et/ou selon les normes de soins locales.