NARUŠENÍ: Odhalení INTRAmorálního vztahu PK/PD pro SAR408701 (INTRUSION)

Kritéria pro zařazení:

• Dospělí pacienti (≥ 18 let) v době podpisu formuláře informovaného souhlasu (ICF).
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Předpokládaná délka života ≥ 3 měsíce
• Exprese CEACAM5 stanovená testem IHC o intenzitě ≥2+ zahrnující alespoň 50 % populace nádorových buněk v archivním vzorku nádoru (nebo, pokud není k dispozici, v čerstvém bioptickém vzorku) v metastatickém místě (povinné) včetně vzdálené lymfy uzly.
• Buď: Metastatický nebo iresekovatelný neskvamózní nemalobuněčný karcinom plic bez aberace EGFR/ALK/ROS, diagnostikované histologickým vyšetřením, po chemoterapii (omezené na 1 řadu chemoterapie na bázi platiny) a imunoterapii (ne více než 1 řada) . Tyto terapie mohou být aplikovány souběžně nebo postupně; Nebo: Metastatický ER+ karcinom prsu, patologicky potvrzený. ER+ je definováno jako ≥1% barvení nádoru pomocí IHC. Účastníci již nesmí mít nárok na hormonální terapii. Účastníci mohli mít maximálně 1 předchozí linii systémové chemoterapie.

Chemoterapeutická linie u pokročilého/metastatického onemocnění je protinádorový režim, který obsahuje alespoň 1 cytotoxickou chemoterapeutickou látku a byl přerušen z důvodu progrese. Pokud byl režim cytotoxické chemoterapie přerušen z jiného důvodu, než je progrese onemocnění, pak se tento režim nepočítá jako „předchozí linie chemoterapie“, pokud tento režim nebyl přerušen po alespoň 2 cyklech léčby.

Nebo: Metastazující rakovina žaludku, patologicky potvrzená, bez možnosti pravidelné léčby a po všech standardních léčebných postupech.

• Metastatická léze dostupná pro opakovanou biopsii a ochota podstoupit sekvenční biopsie.
• Léze určená k biopsii musí být měřitelná na CT podle RECIST v1.1.
• Schopnost a ochota dát písemný informovaný souhlas a splnit požadavky studie.

Kritéria vyloučení:

Zdravotní podmínky:

• Anamnéza za poslední 3 roky invazivní malignity jiné než ta, která byla léčena v této studii, s výjimkou resekovaného/ablaovaného bazálního nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu in situ děložního čípku nebo jiných lokálních nádorů považovaných za vyléčené lokální léčba.

• Symptomatické nebo neléčené metastázy v mozku nebo anamnéza leptomeningeálního onemocnění. Účastníci s dříve léčenými metastázami v mozku se mohou zúčastnit za předpokladu, že:

  i. metastázy jsou stabilní po dobu alespoň 4 týdnů podle zobrazení a symptomy se vrátily na výchozí hodnotu; ii. neexistují žádné známky nových nebo zvětšujících se mozkových metastáz; iii. účastník nepotřebuje žádné kortikosteroidy k léčbě mozkových metastáz během 3 týdnů před první dávkou studijní intervence.

• Nedávná (do 6 měsíců) plicní embolie nebo jiná nedávná (do 6 měsíců) tromboembolická příhoda vyžadující antikoagulační léčbu.
• Ascites vyžadující paliativní intervenci, jako je opakovaná drenáž.
• Předchozí toxicita vzniklá v důsledku předchozí protinádorové terapie (radiační terapie, chemoterapie nebo operace), která neustoupila na ≤ stupeň 2 podle NCI-CTCAE verze 5.0 [Příloha 3], kromě oční toxicity, měla by být stupněm 0 při výchozí hodnoty, s výjimkou alopecie, vitiliga nebo aktivní tyreoiditidy kontrolované hormonální substituční terapií.
• Velký chirurgický zákrok (včetně otevřené biopsie a vyloučení centrálního nitrožilního katétru) během 28 dnů před cyklem 1, den 1, nebo předvídání potřeby velkého chirurgického zákroku v průběhu studijní léčby.
• Anamnéza pozitivních protilátek proti viru lidské imunodeficience (HIV) nebo užívání antiretrovirové terapie. Není vyžadováno žádné testování na HIV, pokud to není nařízeno místním zdravotnickým úřadem.
• Zdravotní stavy vyžadující současné podávání silného inhibitoru nebo induktoru CYP3A, pokud jej nelze přerušit alespoň 2 týdny před prvním podáním studijní intervence a přerušit po dobu trvání studijní intervence.
• Neschopnost nebo neochota přestat užívat (rostlinné) doplňky, které mohou silně indukovat nebo inhibovat CYP3A, včetně jídla nebo šťávy obsahující grapefruity nebo třezalku tečkovanou od 2 týdnů před prvním podáním tusamitamabu ravtansinu až do posledního podání tusamitamabu ravtansinu.
• Zdravotní stav vyžadující současné podávání léků s úzkým terapeutickým oknem, které je metabolizováno cytochromem P450 (CYP450) od 2 týdnů před prvním podáním tusamitamabu ravtansinu až do posledního podání tusamitamabu ravtansinu. Viz také část 5.2.

Specifické stavy související s Tusamitamab ravtansinem (SAR408701):

• Méně než 4 týdny nebo méně než 5násobek poločasu, podle toho, co je kratší, od poslední léčby chemoterapií, biologickou léčbou, imunoterapií nebo systémovou radioterapií (kromě paliativního záření dodaného do <20 % kostní dřeně), před cyklem 1 den 1.
• Současná nebo nedávná (během 4 týdnů před 1. cyklem 1. den) léčba jiným hodnoceným přípravkem nebo účast v jiné výzkumné intervenční studii.
• Jakákoli předchozí terapie zaměřená na CEACAM5.
• Předchozí léčba maytansinoidem DM4 (ADC).
• Nevyřešená porucha rohovky nebo jakákoli předchozí porucha rohovky zvažovaná oftalmologem k předpovědi vyššího rizika keratopatie vyvolané léky.
• Použití kontaktních čoček: Účastníci používající kontaktní čočky, kteří nejsou ochotni je přestat nosit po dobu trvání studijní intervence, jsou vyloučeni.
• Nevyřešené oční symptomy stupně ≥0 podle NCI-CTCAE verze 5.0 [Příloha 3].
• Nevyřešené symptomy motorické nebo senzorické neuropatie stupně ≥2 podle NCI-CTCAE verze 5.0 [Příloha 3].
• Známá přecitlivělost na kteroukoli pomocnou látku zkoumaného přípravku.
• Současná léčba s jakoukoli jinou protinádorovou terapií.
• Předchozí zařazení do této studie nebo současná účast v jakékoli jiné klinické studii zahrnující léčbu ve studii nebo jakýkoli jiný typ lékařského výzkumu.

Diagnostická hodnocení:

• Nedostatečná funkce kostní dřeně, jak je definována kterýmkoli z následujících:

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) < 1,5 x 109/l.
  • Počet krevních destiček < 100 x 109/l.
  • Hemoglobin < 6,0 mmol/l (<9,6 g/dl).
  • Žádná transfuze krve a krevních produktů nebo růstové faktory během dvou týdnů před cyklem 1 Den 1.

• Nedostatečná funkce jater, jak je definována některým z následujících:

  • Sérový (celkový) bilirubin > 1,5 x horní hranice normálu (ULN) pro instituci, pokud nejsou žádné jaterní metastázy (> 2 x ULN u pacientů s jaterními metastázami).
  • Aspartátaminotransferáza (AST), alaninaminotransferáza (ALT) nebo alkalická fosfatáza (AP) > 2,5 x ULN, pokud nejsou žádné jaterní metastázy (> 5 x ULN u účastníků s jaterními metastázami au účastníků s kostními metastázami je povolena AP ≤ 5 ULN).
  • Povrchový antigen hepatitidy B nebo pozitivita hepatitidy C v kombinaci s abnormálními jaterními funkčními testy, pokud je to indikováno zkoušejícím.

• Nedostatečná funkce ledvin, jak je definována kterýmkoli z následujících:

  • Sérový kreatinin > 1,5 x ULN.
  • Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace < 50 ml/min/1,73 m2 jak je odhadnuto pomocí vzorce CKD-EPI.
• Hodnota sérového albuminu < 25 g/l

ostatní:

• Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící. Účastnice ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru před první dávkou studijní intervence. Sérové ​​těhotenské testy budou během studijní léčby prováděny každé 4 týdny.
• Absence účinných prostředků antikoncepce v cyklu 1, den 1 u žen ve fertilním věku (definováno jako <2 roky po poslední menstruaci a nechirurgicky sterilní).
• Mužští účastníci, kteří nejsou chirurgicky sterilní a po dobu nejméně 4 měsíců po poslední dávce studijní intervence:

I. nesouhlasím s abstinencí při pohlavním styku; nebo II. nesouhlasíte s používáním mužského kondomu při sexuální aktivitě, která umožňuje průchod ejakulátu jiné osobě; nebo III. darujte sperma a nezdržujte se darování spermatu.

• Jednotlivci ubytovaní v instituci z důvodu regulačního nebo právního řádu; vězni nebo účastníci, kteří jsou legálně institucionalizováni.
• Anamnéza zneužívání drog nebo alkoholu podle názoru zkoušejícího během 3 let před screeningem.
• Důkazy o jakémkoli jiném zdravotním stavu (jako je psychiatrické onemocnění, infekční onemocnění, fyzikální vyšetření nebo laboratorní nálezy), které mohou narušovat plánovanou léčbu, ovlivnit compliance pacienta nebo vystavit pacienta vysokému riziku komplikací souvisejících s léčbou, podle posouzení zkoušejícího .
• Pacienti užívající antikoagulancia, u kterých dočasné zastavení a zahájení léčby není možností, jak získat biopsie, podle uvážení zkoušejícího a/nebo podle místní standardní péče.