INTRUSIÓN: Desentrañando la relación PK/PD INTRAtUmoral para SAR408701 (INTRUSION)

Criterios de inclusión:

• Pacientes adultos (≥ 18 años) en el momento de firmar el Consentimiento Informado (ICF).
• Estado de desempeño 0-1 del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG)
• Esperanza de vida estimada ≥ 3 meses
• Expresión de CEACAM5 establecida por un ensayo IHC de ≥2+ en intensidad que involucra al menos el 50 % de la población de células tumorales en una muestra de tumor de archivo (o, si no está disponible, una muestra de biopsia fresca) en un sitio metastásico (obligatorio) que incluye linfa distante nodos
• Ya sea: cáncer de pulmón no microcítico no escamoso metastásico o irresecable sin aberración de EGFR/ALK/ROS, según lo diagnosticado mediante evaluación histológica, después de quimioterapia (restringida a 1 línea de quimioterapia basada en platino) e inmunoterapia (no más de 1 línea) . Estas terapias pueden haberse aplicado concurrente o secuencialmente; O: cáncer de mama ER+ metastásico, confirmado patológicamente. ER+ se define como ≥1% de tinción tumoral por IHQ. Los participantes ya no deben ser elegibles para la terapia hormonal. Los participantes pueden haber tenido como máximo 1 línea previa de quimioterapia sistémica.

Una línea de quimioterapia en enfermedad avanzada/metastásica es un régimen anticancerígeno que contiene al menos 1 agente quimioterapéutico citotóxico y se interrumpió debido a la progresión. Si un régimen de quimioterapia citotóxica se interrumpió por un motivo que no sea la progresión de la enfermedad, este régimen no cuenta como una "línea previa de quimioterapia" a menos que este régimen se interrumpa después de al menos 2 ciclos de tratamiento.

O: cáncer gástrico metastásico, confirmado patológicamente, sin opciones de tratamiento regulares y habiendo recibido todos los tratamientos estándar de atención.

• Lesión metastásica accesible para biopsia repetida y disposición para someterse a biopsias secuenciales.
• La lesión a biopsiar debe ser medible en TC de acuerdo con RECIST v1.1.
• Capacidad y disposición para dar su consentimiento informado por escrito y para cumplir con los requisitos del estudio.

Criterio de exclusión:

Condiciones médicas:

• Antecedentes en los últimos 3 años de una neoplasia maligna invasiva distinta a la tratada en este estudio, con la excepción de carcinoma basocelular o escamoso de piel resecado/ablación o carcinoma in situ de cuello uterino, u otros tumores locales considerados curados por tratamiento locales.

• Metástasis cerebrales sintomáticas o no tratadas o antecedentes de enfermedad leptomeníngea. Los participantes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que:

  i. las metástasis son estables durante al menos 4 semanas según las imágenes y los síntomas regresan a la línea base; ii. no hay evidencia de metástasis cerebrales nuevas o en aumento; iii. el participante no requiere ningún corticosteroide para controlar las metástasis cerebrales dentro de las 3 semanas anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio.

• Embolia pulmonar reciente (dentro de los 6 meses) u otro evento tromboembólico reciente (dentro de los 6 meses) que requiera terapia anticoagulante.
• Ascitis que requiere intervención paliativa, como drenaje repetido.
• Toxicidad previa incurrida como resultado de terapia anticancerígena anterior (radioterapia, quimioterapia o cirugía) que no se resolvió a ≤ grado 2 según NCI-CTCAE versión 5.0 [Apéndice 3] excepto toxicidad ocular, esta debe ser de grado 0 en basal, sin excepción de alopecia, vitíligo o tiroiditis activa controlada con terapia hormonal sustitutiva.
• Procedimiento quirúrgico mayor (incluida la biopsia abierta y la exclusión del catéter intravenoso de línea central) dentro de los 28 días anteriores al Día 1 del Ciclo 1, o anticipación de la necesidad de una cirugía mayor durante el curso del tratamiento del estudio.
• Antecedentes de anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) positivos o uso de terapia antirretroviral. No se requieren pruebas de VIH a menos que lo ordene la autoridad de salud local.
• Afecciones médicas que requieran la administración concomitante de un inhibidor o inductor potente de CYP3A, a menos que pueda suspenderse al menos 2 semanas antes de la primera administración de la intervención del estudio y suspenderse durante la duración de la intervención del estudio.
• No puede o no quiere dejar de usar suplementos (a base de hierbas) que pueden inducir o inhibir fuertemente el CYP3A, incluidos los alimentos o jugos que contienen toronja o la hierba de San Juan desde 2 semanas antes de la primera administración de Tusamitamab ravtansina hasta la última administración de Tusamitamab ravtansina.
• Condición médica que requiere la administración concomitante de medicación con una ventana terapéutica estrecha que es metabolizada por el citocromo P450 (CYP450) desde 2 semanas antes de la primera administración de Tusamitamab ravtansina hasta la última administración de Tusamitamab ravtansina. Consulte también la sección 5.2.

Afecciones específicas relacionadas con tusamitamab ravtansine (SAR408701):

• Menos de 4 semanas o menos de 5 veces la vida media, lo que sea más corto, desde el último tratamiento de quimioterapia, terapia biológica, inmunoterapia o radioterapia sistémica (excepto la radiación paliativa aplicada a <20 % de la médula ósea), antes del Día del Ciclo 1 1.
• Tratamiento actual o reciente (dentro de las 4 semanas anteriores al Día 1 del Ciclo 1) con otro Producto en Investigación o participación en otro estudio de intervención en investigación.
• Cualquier terapia previa dirigida a CEACAM5.
• Tratamiento previo con maitansinoide DM4 (ADC).
• Trastorno corneal no resuelto o cualquier trastorno corneal previo considerado por un oftalmólogo para predecir un mayor riesgo de queratopatía inducida por fármacos.
• Uso de lentes de contacto: se excluyen los participantes que usan lentes de contacto que no están dispuestos a dejar de usarlos durante la intervención del estudio.
• Síntomas oculares de grado ≥0 no resueltos según NCI-CTCAE versión 5.0 [Apéndice 3].
• Síntomas de neuropatía motora o sensorial de grado ≥2 no resueltos según NCI-CTCAE versión 5.0 [Apéndice 3].
• Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los excipientes del Producto en Investigación.
• Tratamiento concurrente con cualquier otra terapia contra el cáncer.
• Inscripción previa en este estudio o participación actual en cualquier otro estudio clínico que involucre un tratamiento de estudio de investigación o cualquier otro tipo de investigación médica.

Evaluaciones de diagnóstico:

• Función inadecuada de la médula ósea, definida por cualquiera de los siguientes:

  • Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) < 1,5 x 109/L.
  • Recuento de plaquetas < 100 x 109/L.
  • Hemoglobina < 6,0 mmol/L (<9,6 g/dL).
  • Ninguna transfusión de sangre y productos sanguíneos o factores de crecimiento dentro de las dos semanas anteriores al Día 1 del Ciclo 1.

• Función hepática inadecuada, definida por cualquiera de los siguientes:

  • Bilirrubina sérica (total) > 1,5 x el límite superior normal (ULN) para la institución si no hay metástasis hepáticas (> 2 x ULN en pacientes con metástasis hepáticas).
  • Aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) o fosfatasa alcalina (AP) > 2,5 x ULN si no hay metástasis hepáticas (> 5 x ULN en participantes con metástasis hepáticas y para participantes con metástasis óseas Se permite AP ≤ 5 ULN).
  • Positividad para antígeno de superficie de hepatitis B o hepatitis C en combinación con pruebas de función hepática anormales si está indicado para ser determinado por el investigador.

• Función renal inadecuada, definida por cualquiera de los siguientes:

  • Creatinina sérica > 1,5 x LSN.
  • Tasa de filtración glomerular estimada de < 50 ml/min/1,73 m2 según lo estimado utilizando la fórmula CKD-EPI.
• Valor de albúmina sérica < 25 g/L

Otros:

• Pacientes que están embarazadas o amamantando. Las participantes femeninas en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa antes de la primera dosis de la intervención del estudio. Se realizarán pruebas de embarazo en suero cada 4 semanas durante el tratamiento del estudio.
• Ausencia de medios anticonceptivos efectivos en el Día 1 del Ciclo 1 en mujeres participantes en edad fértil (definida como <2 años después de la última menstruación y no esterilizadas quirúrgicamente).
• Participantes masculinos que no son estériles quirúrgicamente y durante al menos 4 meses después de la última dosis de la intervención del estudio:

I. no estoy de acuerdo en abstenerme de tener relaciones sexuales; o II. no acepte usar un condón masculino cuando participe en una actividad sexual que permita el paso de la eyaculación a otra persona; o III. donar esperma y no abstenerse de donar esperma.

• Las personas alojadas en una institución por orden reglamentario o legal; presos o participantes legalmente institucionalizados.
• Antecedentes de abuso de drogas o alcohol en opinión del investigador dentro de los 3 años anteriores a la selección.
• Evidencia de cualquier otra condición médica (como enfermedad psiquiátrica, enfermedades infecciosas, examen físico o hallazgos de laboratorio) que pueda interferir con el tratamiento planificado, afectar el cumplimiento del paciente o poner al paciente en alto riesgo de complicaciones relacionadas con el tratamiento, según lo juzgue el investigador. .
• Pacientes que toman anticoagulantes para quienes detener y comenzar temporalmente no es una opción para obtener biopsias, a discreción del investigador y/o según el estándar de atención local.