EINTRITT: Enträtseln der INTRAMORALEN PK/PD-Beziehung für SAR408701 (INTRUSION)

Einschlusskriterien:

• Erwachsene Patienten (≥ 18 Jahre) zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung (ICF).
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Geschätzte Lebenserwartung ≥ 3 Monate
• Expression von CEACAM5, nachgewiesen durch einen IHC-Assay mit einer Intensität von ≥2+, an der mindestens 50 % der Tumorzellpopulation in einer archivierten Tumorprobe (oder, falls nicht verfügbar, einer frischen Biopsieprobe) an einer metastatischen Stelle (obligatorisch) einschließlich entfernter Lymphe beteiligt sind Knoten.
• Entweder: Metastasierter oder irresektabler nicht-plattenepithelialer nicht-kleinzelliger Lungenkrebs ohne EGFR/ALK/ROS-Aberration, wie durch histologische Untersuchung diagnostiziert, nach Chemotherapie (beschränkt auf 1 Linie der platinbasierten Chemotherapie) und Immuntherapie (nicht mehr als 1 Linie) . Diese Therapien können gleichzeitig oder nacheinander angewendet worden sein; Oder: Metastasierter ER+ Brustkrebs, pathologisch bestätigt. ER+ ist definiert als ≥1 % Tumorfärbung durch IHC. Die Teilnehmer dürfen nicht mehr für eine Hormontherapie in Frage kommen. Die Teilnehmer dürfen maximal 1 vorherige systemische Chemotherapielinie erhalten haben.

Eine Chemotherapie-Linie bei fortgeschrittener/metastasierter Erkrankung ist ein Anti-Krebs-Regime, das mindestens 1 zytotoxisches Chemotherapeutikum enthält und wegen Progression abgesetzt wurde. Wenn eine zytotoxische Chemotherapie aus einem anderen Grund als der Krankheitsprogression abgebrochen wurde, gilt diese Therapie nicht als „vorherige Chemotherapielinie“, es sei denn, diese Therapie wurde nach mindestens 2 Behandlungszyklen abgebrochen.

Oder: Metastasierter Magenkrebs, pathologisch bestätigt, ohne verbleibende reguläre Behandlungsmöglichkeiten und nach Erhalt aller Standardbehandlungen.

• Metastatische Läsion, die für wiederholte Biopsien zugänglich ist, und Bereitschaft, sich sequentiellen Biopsien zu unterziehen.
• Die zu biopsierende Läsion muss gemäß RECIST v1.1 im CT messbar sein.
• Fähigkeit und Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben und die Anforderungen der Studie zu erfüllen.

Ausschlusskriterien:

Krankheiten:

• Anamnese innerhalb der letzten 3 Jahre einer anderen invasiven Malignität als der in dieser Studie behandelten, mit Ausnahme von reseziertem/ablatiertem Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses oder anderen lokalen Tumoren, die als geheilt gelten lokale Behandlung.

• Symptomatische oder unbehandelte Hirnmetastasen oder Vorgeschichte einer leptomeningealen Erkrankung. Teilnehmer mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können unter folgenden Voraussetzungen teilnehmen:

  ich. Metastasen sind laut Bildgebung für mindestens 4 Wochen stabil und die Symptome sind auf den Ausgangswert zurückgekehrt; ii. es gibt keine Hinweise auf neue oder sich vergrößernde Hirnmetastasen; iii. der Teilnehmer benötigt keine Kortikosteroide zur Behandlung von Hirnmetastasen innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Dosis der Studienintervention.

• Kürzlich (innerhalb von 6 Monaten) aufgetretene Lungenembolie oder ein anderes kürzlich aufgetretenes (innerhalb von 6 Monaten) thromboembolisches Ereignis, das eine gerinnungshemmende Therapie erfordert.
• Aszites, der eine palliative Intervention wie wiederholte Drainage erfordert.
• Frühere Toxizität, die als Folge einer früheren Krebstherapie (Strahlentherapie, Chemotherapie oder Operation) aufgetreten ist und die nicht auf ≤ Grad 2 gemäß NCI-CTCAE Version 5.0 [Anhang 3] abgeklungen ist, mit Ausnahme der okulären Toxizität, diese sollte Grad 0 sein Basislinie, mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo oder aktiver Thyreoiditis, die mit einer Hormonersatztherapie kontrolliert wird.
• Größerer chirurgischer Eingriff (einschließlich offener Biopsie und ausgenommen intravenöser Zentralkatheter) innerhalb von 28 Tagen vor Zyklus 1 Tag 1 oder Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studienbehandlung.
• Vorgeschichte von positiven Antikörpern gegen das humane Immundefizienzvirus (HIV) oder Verwendung einer antiretroviralen Therapie. Es sind keine HIV-Tests erforderlich, es sei denn, dies wird von der örtlichen Gesundheitsbehörde vorgeschrieben.
• Erkrankungen, die die gleichzeitige Verabreichung eines starken CYP3A-Inhibitors oder -Induktors erfordern, es sei denn, es kann mindestens 2 Wochen vor der ersten Verabreichung der Studienintervention und für die Dauer der Studienintervention abgesetzt werden.
• Unfähig oder nicht willens, die Anwendung von (pflanzlichen) Nahrungsergänzungsmitteln, die CYP3A stark induzieren oder hemmen können, einschließlich Grapefruit-haltiger Lebensmittel oder Säfte oder Johanniskraut, ab 2 Wochen vor der ersten Verabreichung von Tusamitamab Ravtansine bis zur letzten Verabreichung von Tusamitamab Ravtansine einzustellen.
• Erkrankung, die die gleichzeitige Verabreichung von Medikamenten mit einer engen therapeutischen Breite, die durch Cytochrom P450 (CYP450) metabolisiert werden, ab 2 Wochen vor der ersten Verabreichung von Tusamitamab Ravtansine bis zur letzten Verabreichung von Tusamitamab Ravtansine erfordert. Siehe auch Abschnitt 5.2.

Spezifische Erkrankungen im Zusammenhang mit Tusamitamab Ravtansin (SAR408701):

• Weniger als 4 Wochen oder weniger als das 5-fache der Halbwertszeit, je nachdem, welcher Wert kürzer ist, seit der letzten Chemotherapie, biologischen Therapie, Immuntherapie oder systemischen Strahlentherapie (außer palliative Bestrahlung von < 20 % des Knochenmarks) vor Zyklus 1 Tag 1.
• Aktuelle oder kürzliche (innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1 Tag 1) Behandlung mit einem anderen Prüfprodukt oder Teilnahme an einer anderen Prüfinterventionsstudie.
• Jede vorherige Therapie, die auf CEACAM5 abzielt.
• Vorherige Behandlung mit Maytansinoid DM4 (ADC).
• Ungelöste Hornhauterkrankung oder eine frühere Hornhauterkrankung, die von einem Augenarzt in Betracht gezogen wird, um ein höheres Risiko einer arzneimittelinduzierten Keratopathie vorherzusagen.
• Verwendung von Kontaktlinsen: Teilnehmer, die Kontaktlinsen verwenden und nicht bereit sind, das Tragen für die Dauer der Studienintervention einzustellen, sind ausgeschlossen.
• Ungelöste Augensymptome Grad ≥ 0 gemäß NCI-CTCAE Version 5.0 [Anhang 3].
• Ungelöste Symptome einer motorischen oder sensorischen Neuropathie Grad ≥2 gemäß NCI-CTCAE Version 5.0 [Anhang 3].
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der Hilfsstoffe des Prüfpräparats.
• Gleichzeitige Behandlung mit einer anderen Krebstherapie.
• Frühere Einschreibung in diese Studie oder aktuelle Teilnahme an einer anderen klinischen Studie, die eine Prüfstudienbehandlung oder eine andere Art von medizinischer Forschung umfasst.

Diagnostische Beurteilungen:

• Unzureichende Knochenmarkfunktion, wie durch eine der folgenden Definitionen definiert:

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 1,5 x 109/L.
  • Thrombozytenzahl < 100 x 109/l.
  • Hämoglobin < 6,0 mmol/l (< 9,6 g/dl).
  • Keine Transfusion von Blut und Blutprodukten oder Wachstumsfaktoren innerhalb von zwei Wochen vor Tag 1 von Zyklus 1.

• Unzureichende Leberfunktion, wie durch eine der folgenden Definitionen definiert:

  • Serum-(Gesamt-)Bilirubin > 1,5 x die obere Normgrenze (ULN) für die Einrichtung, wenn keine Lebermetastasen vorliegen (> 2 x ULN bei Patienten mit Lebermetastasen).
  • Aspartat-Aminotransferase (AST), Alanin-Aminotransferase (ALT) oder alkalische Phosphatase (AP) > 2,5 x ULN, wenn keine Lebermetastasen vorliegen (> 5 x ULN bei Teilnehmern mit Lebermetastasen und bei Teilnehmern mit Knochenmetastasen ist AP ≤ 5 ULN zulässig).
  • Hepatitis-B-Oberflächenantigen- oder Hepatitis-C-Positivität in Kombination mit abnormalen Leberfunktionstests, wenn dies durch den Prüfarzt bestimmt werden muss.

• Unzureichende Nierenfunktion, wie durch eine der folgenden Definitionen definiert:

  • Serumkreatinin > 1,5 x ULN.
  • Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate von < 50 ml/min/1,73 m2 wie unter Verwendung der CKD-EPI-Formel geschätzt.
• Serumalbuminwert < 25 g/L

Andere:

• Schwangere oder stillende Patientinnen. Weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter müssen vor der ersten Dosis der Studienintervention einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben. Serumschwangerschaftstests werden während der Studienbehandlung alle 4 Wochen durchgeführt.
• Fehlen wirksamer Verhütungsmittel an Zyklus 1 Tag 1 bei weiblichen Teilnehmern im gebärfähigen Alter (definiert als <2 Jahre nach der letzten Menstruation und nicht chirurgisch steril).
• Männliche Teilnehmer, die nicht chirurgisch steril sind und seit mindestens 4 Monaten nach der letzten Dosis der Studienintervention:

I. stimme nicht zu, beim Geschlechtsverkehr abstinent zu sein; oder II. stimmen Sie nicht zu, ein Kondom für Männer zu verwenden, wenn Sie sich an sexuellen Aktivitäten beteiligen, die den Durchgang von Ejakulat zu einer anderen Person ermöglichen; oderIII. Samen spenden und auf eine Samenspende nicht verzichten.

• Personen, die aufgrund behördlicher oder gesetzlicher Anordnung in einer Einrichtung untergebracht sind; Strafgefangene oder Teilnehmer, die rechtmäßig in einer Institution untergebracht sind.
• Vorgeschichte von Drogen- oder Alkoholmissbrauch nach Meinung des Ermittlers innerhalb von 3 Jahren vor dem Screening.
• Hinweise auf andere Erkrankungen (wie psychiatrische Erkrankungen, Infektionskrankheiten, körperliche Untersuchung oder Laborbefunde), die die geplante Behandlung beeinträchtigen, die Compliance des Patienten beeinträchtigen oder den Patienten einem hohen Risiko für behandlungsbedingte Komplikationen aussetzen können, wie vom Prüfarzt beurteilt .
• Patienten unter Antikoagulanzien, bei denen ein vorübergehendes Stoppen und Beginnen keine Option zur Entnahme von Biopsien ist, liegt im Ermessen des Prüfarztes und/oder gemäß dem örtlichen Behandlungsstandard.