INTRUSIONE: Svelare la relazione INTRAtUmorale PK/PD per SAR408701 (INTRUSION)

Criterio di inclusione:

• Pazienti adulti (≥ 18 anni) al momento della firma del modulo di consenso informato (ICF).
• Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Aspettativa di vita stimata ≥ 3 mesi
• Espressione di CEACAM5 stabilita da un test IHC di intensità ≥2+ che coinvolge almeno il 50% della popolazione di cellule tumorali nel campione di tumore archiviato (o, se non disponibile, un nuovo campione di biopsia) in un sito metastatico (obbligatorio) inclusa la linfa distante nodi.
• O: carcinoma polmonare non a piccole cellule non squamoso metastatico o irresecabile senza aberrazione EGFR/ALK/ROS, come diagnosticato mediante valutazione istologica, dopo chemioterapia (limitata a 1 linea di chemioterapia a base di platino) e immunoterapia (non più di 1 linea) . Queste terapie possono essere state applicate in modo concomitante o sequenziale; Oppure: carcinoma mammario ER+ metastatico, patologicamente confermato. ER+ è definito come colorazione tumorale ≥1% da IHC. I partecipanti non devono più essere idonei per la terapia ormonale. I partecipanti possono aver avuto al massimo 1 precedente linea di chemioterapia sistemica.

Una linea di chemioterapia nella malattia avanzata/metastatica è un regime antitumorale che contiene almeno 1 agente chemioterapico citotossico ed è stato interrotto a causa della progressione. Se un regime chemioterapico citotossico è stato interrotto per un motivo diverso dalla progressione della malattia, questo regime non conta come una "linea precedente di chemioterapia" a meno che questo regime non sia stato interrotto dopo almeno 2 cicli di trattamento.

Oppure: carcinoma gastrico metastatico, patologicamente confermato, senza opzioni terapeutiche regolari rimaste e avendo ricevuto tutti i trattamenti standard di cura.

• Lesione metastatica accessibile per biopsia ripetuta e disponibilità a sottoporsi a biopsie sequenziali.
• La lesione da sottoporre a biopsia deve essere misurabile alla TC secondo RECIST v1.1.
• Capacità e disponibilità a fornire il consenso informato scritto e a rispettare i requisiti dello studio.

Criteri di esclusione:

Condizioni mediche:

• Anamnesi negli ultimi 3 anni di un tumore maligno invasivo diverso da quello trattato in questo studio, ad eccezione del carcinoma basocellulare o a cellule squamose resecato/ablato della pelle o del carcinoma in situ della cervice o di altri tumori locali considerati curati da trattamento locale.

• Metastasi cerebrali sintomatiche o non trattate o anamnesi di malattia leptomeningea. I partecipanti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che:

  io. le metastasi sono stabili per almeno 4 settimane in base all'imaging e i sintomi sono tornati al basale; ii. non ci sono prove di metastasi cerebrali nuove o in espansione; iii. il partecipante non necessita di alcun corticosteroide per gestire le metastasi cerebrali entro 3 settimane prima della prima dose dell'intervento dello studio.

• Embolia polmonare recente (entro 6 mesi) o altro evento tromboembolico recente (entro 6 mesi) che richieda terapia anticoagulante.
• Ascite che richiede un intervento palliativo come il drenaggio ripetuto.
• Tossicità precedente sostenuta a seguito di precedente terapia antitumorale (radioterapia, chemioterapia o intervento chirurgico) che non si è risolta a ≤ grado 2 secondo NCI-CTCAE versione 5.0 [Appendice 3] eccetto tossicità oculare, questo dovrebbe essere di grado 0 a basale, senza l'eccezione di alopecia, vitiligine o tiroidite attiva controllata con terapia ormonale sostitutiva.
• Procedura chirurgica maggiore (compresa la biopsia aperta ed escluso il catetere endovenoso della linea centrale) entro 28 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1, o previsione della necessità di un intervento chirurgico maggiore durante il corso del trattamento in studio.
• Anamnesi positiva per gli anticorpi del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o uso di terapia antiretrovirale. Non è richiesto alcun test HIV se non richiesto dall'autorità sanitaria locale.
• Condizioni mediche che richiedono la somministrazione concomitante di un forte inibitore o induttore del CYP3A a meno che non possa essere interrotto almeno 2 settimane prima della prima somministrazione dell'intervento dello studio e interrotto per la durata dell'intervento dello studio.
• Incapace o non disposto a interrompere l'uso di integratori (a base di erbe) che possono indurre o inibire fortemente il CYP3A, inclusi alimenti o succhi contenenti pompelmo o erba di San Giovanni da 2 settimane prima della prima somministrazione di Tusamitamab ravtansine fino all'ultima somministrazione di Tusamitamab ravtansine.
• Condizione medica che richiede la somministrazione concomitante di farmaci con una finestra terapeutica ristretta metabolizzati dal citocromo P450 (CYP450) da 2 settimane prima della prima somministrazione di Tusamitamab ravtansine fino all'ultima somministrazione di Tusamitamab ravtansine. Vedere anche la sezione 5.2.

Condizioni specifiche correlate a Tusamitamab ravtansine (SAR408701):

• Meno di 4 settimane o meno di 5 volte l'emivita, a seconda di quale sia più breve, dall'ultimo trattamento di chemioterapia, terapia biologica, immunoterapia o radioterapia sistemica (ad eccezione delle radiazioni palliative erogate a <20% del midollo osseo), prima del ciclo 1 Giorno 1.
• Trattamento in corso o recente (entro 4 settimane prima del Giorno 1 del Ciclo 1) con un altro Prodotto sperimentale o partecipazione a un altro studio interventistico sperimentale.
• Qualsiasi precedente terapia mirata a CEACAM5.
• Precedente trattamento con maytansinoid DM4 (ADC).
• Disturbo corneale irrisolto o qualsiasi precedente disturbo corneale considerato da un oftalmologo per predire un rischio più elevato di cheratopatia indotta da farmaci.
• Uso di lenti a contatto: sono esclusi i partecipanti che utilizzano lenti a contatto che non sono disposti a smettere di indossarle per la durata dell'intervento di studio.
• Sintomi oculari irrisolti di grado ≥0 secondo NCI-CTCAE versione 5.0 [Appendice 3].
• Sintomi irrisolti di neuropatia motoria o sensoriale di grado ≥2 secondo NCI-CTCAE versione 5.0 [Appendice 3].
• Ipersensibilità nota a uno qualsiasi degli eccipienti del Prodotto in sperimentazione.
• Trattamento concomitante con qualsiasi altra terapia antitumorale.
• Precedente iscrizione a questo studio o partecipazione attuale a qualsiasi altro studio clinico che implichi un trattamento in studio sperimentale o qualsiasi altro tipo di ricerca medica.

Valutazioni diagnostiche:

• Funzione inadeguata del midollo osseo, come definita da uno dei seguenti:

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) < 1,5 x 109/L.
  • Conta piastrinica < 100 x 109/L.
  • Emoglobina < 6,0 mmol/L (<9,6 g/dL).
  • Nessuna trasfusione di sangue ed emoderivati ​​o fattori di crescita nelle due settimane precedenti il ​​Giorno 1 del Ciclo 1.

• Funzionalità epatica inadeguata, come definita da uno qualsiasi dei seguenti:

  • Bilirubina sierica (totale) > 1,5 x il limite superiore della norma (ULN) per l'istituto in assenza di metastasi epatiche (> 2 x ULN nei pazienti con metastasi epatiche).
  • Aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT) o fosfatasi alcalina (AP) > 2,5 x ULN se non ci sono metastasi epatiche (> 5x ULN nei partecipanti con metastasi epatiche e per i partecipanti con metastasi ossee AP ≤ 5 ULN è consentito).
  • Positività dell'antigene di superficie dell'epatite B o dell'epatite C in combinazione con test di funzionalità epatica anormali se è indicato che sia determinato dallo sperimentatore.

• Funzione renale inadeguata, come definita da uno qualsiasi dei seguenti:

  • Creatinina sierica > 1,5 x ULN.
  • Tasso di filtrazione glomerulare stimato < 50 ml/min/1,73 m2 come stimato utilizzando la formula CKD-EPI.
• Valore dell'albumina sierica < 25 g/L

Altri:

• Pazienti in gravidanza o allattamento. Le partecipanti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo prima della prima dose dell'intervento dello studio. I test di gravidanza su siero verranno eseguiti ogni 4 settimane durante il trattamento in studio.
• Assenza di efficaci mezzi di contraccezione al Giorno 1 del Ciclo 1 nelle partecipanti di sesso femminile in età fertile (definite come <2 anni dopo l'ultima mestruazione e non sterili chirurgicamente).
• Partecipanti di sesso maschile che non sono chirurgicamente sterili e per almeno 4 mesi dopo l'ultima dose dell'intervento dello studio:

I. non accetto di essere astinente per i rapporti sessuali; o II. non accettare di utilizzare un preservativo maschile quando si intraprende un'attività sessuale che consente il passaggio dell'eiaculato a un'altra persona; o III. donare lo sperma e non astenersi dal donare lo sperma.

• Individui alloggiati in un istituto a causa di un ordine normativo o legale; detenuti o partecipanti legalmente istituzionalizzati.
• Storia di abuso di droghe o alcol secondo l'opinione dello sperimentatore entro 3 anni prima dello screening.
• Evidenza di qualsiasi altra condizione medica (come malattie psichiatriche, malattie infettive, esami fisici o risultati di laboratorio) che possono interferire con il trattamento pianificato, influire sulla compliance del paziente o esporre il paziente ad alto rischio di complicanze correlate al trattamento, come giudicato dallo sperimentatore .
• Pazienti in terapia con anticoagulanti per i quali l'interruzione temporanea e l'avvio non è un'opzione per ottenere biopsie, a discrezione dello sperimentatore e/o secondo lo standard di cura locale.