INTRUSÃO: Desvendando a relação INTRatUmoral PK/PD para SAR408701 (INTRUSION)

Critério de inclusão:

• Pacientes adultos (≥ 18 anos) no momento da assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE).
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Expectativa de vida estimada ≥ 3 meses
• Expressão de CEACAM5 estabelecida por um ensaio IHC de ≥2+ em intensidade envolvendo pelo menos 50% da população de células tumorais em amostra de tumor de arquivo (ou, se não disponível, uma amostra de biópsia recente) em um local metastático (obrigatório) incluindo linfa distante nós.
• Ou: Câncer de pulmão de células não pequenas metastático ou irressecável sem aberração EGFR/ALK/ROS, diagnosticado por avaliação histológica, após quimioterapia (restrito a 1 linha de quimioterapia à base de platina) e imunoterapia (não mais de 1 linha) . Essas terapias podem ter sido aplicadas concomitantemente ou sequencialmente; Ou: Câncer de mama ER+ metastático, confirmado patologicamente. ER+ é definido como ≥1% de coloração tumoral por IHC. Os participantes não devem mais ser elegíveis para terapia hormonal. Os participantes podem ter tido no máximo 1 linha de quimioterapia sistêmica anterior.

Uma linha de quimioterapia em doença avançada/metastática é um regime anticancerígeno que contém pelo menos 1 agente quimioterápico citotóxico e foi descontinuado devido à progressão. Se um regime de quimioterapia citotóxica foi descontinuado por uma razão diferente da progressão da doença, então este regime não conta como uma "linha anterior de quimioterapia", a menos que este regime tenha sido descontinuado após pelo menos 2 ciclos de tratamento.

Ou: Câncer gástrico metastático, confirmado patologicamente, sem opções de tratamento regulares e tendo recebido todos os tratamentos padrão.

• Lesão metastática acessível para biópsia repetida e vontade de se submeter a biópsias sequenciais.
• A lesão a ser biopsiada deve ser mensurável na TC de acordo com RECIST v1.1.
• Capacidade e vontade de dar consentimento informado por escrito e de cumprir os requisitos do estudo.

Critério de exclusão:

Condições médicas:

• História nos últimos 3 anos de neoplasia invasiva diferente da tratada neste estudo, com exceção de carcinoma basocelular ou escamoso da pele ressecado/ablado ou carcinoma in situ do colo do útero, ou outros tumores locais considerados curados por tratamento local.

• Metástases cerebrais sintomáticas ou não tratadas ou história de doença leptomeníngea. Participantes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que:

  eu. as metástases são estáveis ​​por pelo menos 4 semanas de acordo com os exames de imagem e os sintomas retornaram aos valores basais; ii. não há evidência de metástases cerebrais novas ou crescentes; iii. o participante não requer nenhum corticosteróide para controlar metástases cerebrais dentro de 3 semanas antes da primeira dose da intervenção do estudo.

• Embolia pulmonar recente (dentro de 6 meses) ou outro evento tromboembólico recente (dentro de 6 meses) que requer terapia anticoagulante.
• Ascite que requer intervenção paliativa, como drenagem repetida.
• Toxicidade anterior incorrida como resultado de terapia anticancerígena anterior (radioterapia, quimioterapia ou cirurgia) que não foi resolvida para ≤ grau 2 de acordo com NCI-CTCAE versão 5.0 [Apêndice 3], exceto toxicidade ocular, que deve ser grau 0 em basal, sem exceção de alopecia, vitiligo ou tireoidite ativa controlada com terapia de reposição hormonal.
• Procedimento cirúrgico de grande porte (incluindo biópsia aberta e excluindo cateter intravenoso de linha central) dentro de 28 dias antes do Ciclo 1, Dia 1, ou antecipação da necessidade de cirurgia de grande porte durante o curso do tratamento do estudo.
• História de anticorpos anti-vírus da imunodeficiência humana (HIV) positivos ou uso de terapia antirretroviral. Nenhum teste de HIV é necessário, a menos que exigido pela autoridade de saúde local.
• Condições médicas que requerem administração concomitante de forte inibidor ou indutor de CYP3A, a menos que possa ser descontinuado pelo menos 2 semanas antes da primeira administração da intervenção do estudo e descontinuado durante a intervenção do estudo.
• Incapaz ou sem vontade de interromper o uso de suplementos (de ervas) que podem induzir ou inibir fortemente o CYP3A, incluindo toranja contendo alimentos ou suco ou erva de São João de 2 semanas antes da primeira administração de tusamitamabe ravtansina até a última administração de tusamitamabe ravtansina.
• Condição médica que requer administração concomitante de medicamento com uma janela terapêutica estreita que é metabolizada pelo citocromo P450 (CYP450) de 2 semanas antes da primeira administração de Tusamitamabe ravtansina até a última administração de Tusamitamabe ravtansina. Consulte também a seção 5.2.

Condições específicas relacionadas ao tusamitamabe ravtansina (SAR408701):

• Menos de 4 semanas ou menos de 5 vezes a meia-vida, o que for menor, desde o último tratamento de quimioterapia, terapia biológica, imunoterapia ou radioterapia sistêmica (exceto radiação paliativa administrada em <20% da medula óssea), antes do Ciclo 1 Dia 1.
• Tratamento atual ou recente (dentro de 4 semanas antes do Dia 1 do Ciclo 1) com outro Produto Investigacional ou participação em outro estudo intervencional investigativo.
• Qualquer terapia anterior visando CEACAM5.
• Tratamento anterior com maitansinóide DM4 (ADC).
• Distúrbio da córnea não resolvido ou qualquer distúrbio da córnea anterior considerado por um oftalmologista para prever maior risco de ceratopatia induzida por drogas.
• Uso de lentes de contato: Excluem-se os participantes que usam lentes de contato e não desejam parar de usá-las durante a intervenção do estudo.
• Sintomas oculares de grau ≥0 não resolvidos de acordo com NCI-CTCAE versão 5.0 [Apêndice 3].
• Sintomas de neuropatia motora ou sensorial de grau ≥2 não resolvidos de acordo com NCI-CTCAE versão 5.0 [Apêndice 3].
• Hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos excipientes do Produto Investigacional.
• Tratamento concomitante com qualquer outra terapia anticancerígena.
• Inscrição anterior neste estudo ou participação atual em qualquer outro estudo clínico envolvendo um tratamento de estudo investigacional ou qualquer outro tipo de pesquisa médica.

Avaliações diagnósticas:

• Função inadequada da medula óssea, conforme definido por qualquer um dos seguintes:

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) < 1,5 x 109/L.
  • Contagem de plaquetas < 100 x 109/L.
  • Hemoglobina < 6,0 mmol/L (<9,6 g/dL).
  • Nenhuma transfusão de sangue e produtos sanguíneos ou fatores de crescimento dentro de duas semanas antes do Ciclo 1 Dia 1.

• Função hepática inadequada, conforme definido por qualquer um dos seguintes:

  • Bilirrubina sérica (total) > 1,5 x o limite superior do normal (LSN) para a instituição se não houver metástases hepáticas (> 2 x LSN em pacientes com metástases hepáticas).
  • Aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT) ou fosfatase alcalina (AP) > 2,5 x LSN se não houver metástases hepáticas (> 5x LSN em participantes com metástases hepáticas e para participantes com metástases ósseas AP ≤ 5 LSN é permitido).
  • Antígeno de superfície da hepatite B ou positividade para hepatite C em combinação com testes de função hepática anormais, se indicado para ser determinado pelo investigador.

• Função renal inadequada, conforme definido por qualquer um dos seguintes:

  • Creatinina sérica > 1,5 x LSN.
  • Taxa de filtração glomerular estimada de < 50 mL/min/1,73m2 conforme estimado usando a fórmula CKD-EPI.
• Valor de albumina sérica < 25 g/L

Outros:

• Pacientes grávidas ou amamentando. As participantes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo antes da primeira dose da intervenção do estudo. Testes de gravidez séricos serão realizados a cada 4 semanas durante o tratamento do estudo.
• Ausência de meios eficazes de contracepção no Ciclo 1 Dia 1 em participantes do sexo feminino em idade fértil (definido como <2 anos após a última menstruação e não cirurgicamente estéril).
• Participantes do sexo masculino que não são cirurgicamente estéreis e por pelo menos 4 meses após a última dose da intervenção do estudo:

I. não concorda em se abster de relações sexuais; ou II. não concorde em usar preservativo masculino ao se envolver em atividade sexual que permita a passagem de ejaculação para outra pessoa; ou III. doe esperma e não se abstenha de doar esperma.

• Indivíduos alojados em instituição por ordem regulamentar ou legal; presos ou participantes legalmente institucionalizados.
• História de abuso de drogas ou álcool na opinião do investigador dentro de 3 anos antes da triagem.
• Evidência de qualquer outra condição médica (como doença psiquiátrica, doenças infecciosas, exame físico ou achados laboratoriais) que possa interferir no tratamento planejado, afetar a adesão do paciente ou colocá-lo em alto risco de complicações relacionadas ao tratamento, conforme julgado pelo Investigador .
• Pacientes em uso de anticoagulantes para os quais parar e iniciar temporariamente não é uma opção para obter biópsias, a critério do investigador e/ou de acordo com o padrão de atendimento local.