INTRUSION: Att reda ut den INTRAtUmorala PK/PD-relationen för SAR408701 (INTRUSION)

Inklusionskriterier:

• Vuxna patienter (≥ 18 år) vid tidpunkten för undertecknandet av Informed Consent Form (ICF).
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestandastatus 0-1
• Beräknad livslängd ≥ 3 månader
• Uttryck av CEACAM5 fastställt genom en IHC-analys av ≥2+ i intensitet som involverar minst 50 % av tumörcellpopulationen i arkivtumörprov (eller, om det inte finns tillgängligt, ett färskt biopsiprov) på ett metastatiskt ställe (obligatoriskt) inklusive avlägsna lymfa knutpunkter.
• Antingen: Metastaserad eller irresecerbar icke-skivepitelcancer, icke-småcellig lungcancer utan EGFR/ALK/ROS-aberration, som diagnostiserats genom histologisk utvärdering, efter kemoterapi (begränsat till 1 rad platinabaserad kemoterapi) och immunterapi (högst 1 rad) . Dessa terapier kan ha tillämpats samtidigt eller sekventiellt; Eller: Metastaserad ER+ bröstcancer, patologiskt bekräftad. ER+ definieras som ≥1 % tumörfärgning av IHC. Deltagarna ska inte längre vara berättigade till hormonbehandling. Deltagarna kan ha haft högst 1 tidigare systemisk kemoterapilinje.

En kemoterapilinje vid avancerad/metastaserande sjukdom är en anti-cancerkur som innehåller minst 1 cytotoxiskt kemoterapimedel och som avbröts på grund av progression. Om en cytotoxisk kemoterapiregim avbröts av en annan anledning än sjukdomsprogression, räknas inte denna regim som en "tidigare kemoterapilinje" om inte denna regim avbröts efter minst 2 behandlingscykler.

Eller: Metastaserande magcancer, patologiskt bekräftad, utan vanliga behandlingsalternativ kvar och har fått alla standardbehandlingar.

• Metastatisk lesion tillgänglig för upprepad biopsi och vilja att genomgå sekventiella biopsier.
• Lesion som ska biopsieras måste vara mätbar på CT enligt RECIST v1.1.
• Förmåga och vilja att ge skriftligt informerat samtycke och att följa studiens krav.

Exklusions kriterier:

Medicinska tillstånd:

• Historik under de senaste 3 åren av en annan invasiv malignitet än den som behandlades i denna studie, med undantag för resekerat/ablerat basal- eller skivepitelcancer i huden eller karcinom in situ i livmoderhalsen, eller andra lokala tumörer som anses botade av lokal behandling.

• Symtomatiska eller obehandlade hjärnmetastaser eller historia av leptomeningeal sjukdom. Deltagare med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta under förutsättning att:

  i. metastaser är stabila i minst 4 veckor enligt bildbehandling och symtom som återgår till baslinjen; ii. det finns inga tecken på nya eller förstorande hjärnmetastaser; iii. deltagaren behöver inga kortikosteroider för att hantera hjärnmetastaser inom 3 veckor före den första dosen av studieintervention.

• Nyligen (inom 6 månader) Lungemboli eller annan nyligen (inom 6 månader) tromboembolisk händelse som kräver antikoagulantbehandling.
• Ascites som kräver palliativ intervention såsom upprepad dränering.
• Tidigare toxicitet som uppstått till följd av tidigare anti-cancerterapi (strålbehandling, kemoterapi eller kirurgi) som inte har lösts till ≤ grad 2 enligt NCI-CTCAE version 5.0 [Bilaga 3] förutom okulär toxicitet, detta bör vara grad 0 vid baseline, utan undantag för alopeci, vitiligo eller aktiv tyreoidit kontrollerad med hormonersättningsterapi.
• Större kirurgiska ingrepp (inklusive öppen biopsi och exklusive intravenös kateter från centrallinjen) inom 28 dagar före cykel 1 dag 1, eller förväntan om behovet av större operation under studiebehandlingens gång.
• Historik med antikroppspositiv mot humant immunbristvirus (HIV) eller användning av antiretroviral terapi. Inget hiv-test krävs såvida det inte är på uppdrag av den lokala hälsomyndigheten.
• Medicinska tillstånd som kräver samtidig administrering av en stark CYP3A-hämmare eller inducerare såvida den inte kan avbrytas minst 2 veckor före den första administreringen av studieinterventionen och avbrytas under studieinterventionens varaktighet.
• Kan inte eller vill avbryta användningen av (växtbaserade) kosttillskott som starkt kan inducera eller hämma CYP3A, inklusive grapefrukt innehållande mat eller juice eller johannesört från 2 veckor före den första Tusamitamab ravtansin administreringen fram till den sista Tusamitamab ravtansin administreringen.
• Medicinskt tillstånd som kräver samtidig administrering av läkemedel med ett smalt terapeutiskt fönster som metaboliseras av cytokrom P450 (CYP450) från 2 veckor före den första Tusamitamab-ravtansin-administreringen till den sista Tusamitamab-ravtansinadministreringen. Se även avsnitt 5.2.

Specifika Tusamitamab ravtansin (SAR408701) relaterade tillstånd:

• Mindre än 4 veckor eller mindre än 5 gånger halveringstiden, beroende på vilket som är kortast, sedan den senaste behandlingen av kemoterapi, biologisk terapi, immunterapi eller systemisk strålbehandling (förutom palliativ strålning som levereras till <20 % av benmärgen), före cykel 1 dag 1.
• Pågående eller nyligen (inom 4 veckor före cykel 1 dag 1) behandling med en annan undersökningsprodukt eller deltagande i en annan undersökningsinterventionsstudie.
• All tidigare behandling riktad mot CEACAM5.
• Tidigare behandling med maytansinoid DM4 (ADC).
• Olöst hornhinnestörning eller någon tidigare hornhinnestörning som av en ögonläkare anses förutsäga högre risk för läkemedelsinducerad keratopati.
• Användning av kontaktlinser: Deltagare som använder kontaktlinser och som inte är villiga att sluta använda dem under hela studieinterventionen är uteslutna.
• Olösta grad ≥0 okulära symptom enligt NCI-CTCAE version 5.0 [Bilaga 3].
• Olösta grad ≥2 symtom på motorisk eller sensorisk neuropati enligt NCI-CTCAE version 5.0 [Bilaga 3].
• Känd överkänslighet mot något av undersökningsproduktens hjälpämnen.
• Samtidig behandling med någon annan anti-cancerterapi.
• Tidigare inskrivning i denna studie eller aktuellt deltagande i någon annan klinisk studie som involverar en prövningsstudiebehandling eller någon annan typ av medicinsk forskning.

Diagnostiska bedömningar:

• Otillräcklig benmärgsfunktion, som definieras av något av följande:

  • Absolut neutrofilantal (ANC) < 1,5 x 109/L.
  • Trombocytantal < 100 x 109/L.
  • Hemoglobin < 6,0 mmol/L (<9,6 g/dL).
  • Inga blod- och blodprodukttransfusioner eller tillväxtfaktorer inom två veckor före cykel 1 dag 1.

• Otillräcklig leverfunktion, definierad av något av följande:

  • Serum (totalt) bilirubin > 1,5 x övre normalgränsen (ULN) för institutionen om inga levermetastaser (> 2 x ULN hos patienter med levermetastaser).
  • Aspartataminotransferas (AST), alaninaminotransferas (ALT) eller alkaliskt fosfatas (AP) > 2,5 x ULN om inga levermetastaser (> 5x ULN hos deltagare med levermetastaser och för deltagare med benmetastaser AP ≤ 5 ULN tillåts).
  • Hepatit B-ytantigen eller hepatit C-positivitet i kombination med onormala leverfunktionstester om det är indicerat att fastställas av utredaren.

• Otillräcklig njurfunktion, definierad av något av följande:

  • Serumkreatinin > 1,5 x ULN.
  • Uppskattad glomerulär filtreringshastighet på < 50 ml/min/1,73 m2 som uppskattas med CKD-EPI-formeln.
• Serumalbuminvärde < 25 g/L

Övriga:

• Patienter som är gravida eller ammar. Kvinnliga deltagare i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest före den första dosen av studieintervention. Serumgraviditetstest kommer att utföras var 4:e vecka under studiebehandlingen.
• Avsaknad av effektiva preventivmedel på cykel 1 dag 1 hos kvinnliga deltagare i fertil ålder (definierat som <2 år efter senaste menstruation och inte kirurgiskt sterila).
• Manliga deltagare som inte är kirurgiskt sterila och i minst 4 månader efter den sista dosen av studieintervention:

I. går inte med på att vara abstinent för sexuellt umgänge; eller II. går inte med på att använda en manlig kondom när du deltar i sexuell aktivitet som tillåter passage av ejakulat till en annan person; eller III. donera spermier och avstå inte från att donera spermier.

• Individer som är inkvarterade på en institution på grund av reglering eller rättsordning; fångar eller deltagare som är juridiskt institutionaliserade.
• Historik av drog- eller alkoholmissbruk enligt utredaren inom 3 år före screening.
• Bevis på andra medicinska tillstånd (såsom psykiatrisk sjukdom, infektionssjukdomar, fysisk undersökning eller laboratoriefynd) som kan störa den planerade behandlingen, påverka patientens följsamhet eller utsätta patienten för hög risk för behandlingsrelaterade komplikationer, enligt bedömningen av utredaren .
• Patienter som tar antikoagulantia för vilka tillfälligt sluta och starta inte är ett alternativ för att få biopsier, efter utredarens gottfinnande och/eller enligt lokal vårdstandard.