INTRUSION: Optrævling af det INTRAtUmoralske PK/PD-forhold for SAR408701 (INTRUSION)

Inklusionskriterier:

• Voksne patienter (≥ 18 år) på tidspunktet for underskrivelsen af ​​Informed Consent Form (ICF).
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status 0-1
• Estimeret forventet levetid ≥ 3 måneder
• Ekspression af CEACAM5 etableret ved et IHC-assay på ≥2+ i intensitet, der involverer mindst 50 % af tumorcellepopulationen i arkivtumorprøve (eller, hvis den ikke er tilgængelig, en frisk biopsiprøve) på et metastatisk sted (obligatorisk) inklusive fjern lymfe noder.
• Enten: Metastatisk eller irresecerbar ikke-pladecellet ikke-småcellet lungekræft uden EGFR/ALK/ROS-aberration, som diagnosticeret ved histologisk evaluering, efter kemoterapi (begrænset til 1 linje platinbaseret kemoterapi) og immunterapi (ikke mere end 1 linje) . Disse terapier kan være blevet anvendt sideløbende eller sekventielt; Eller: Metastatisk ER+ brystkræft, patologisk bekræftet. ER+ er defineret som ≥1 % tumorfarvning af IHC. Deltagerne skal ikke længere være berettiget til hormonbehandling. Deltagerne kan højst have haft 1 tidligere systemisk kemoterapilinje.

En kemoterapilinje ved fremskreden/metastatisk sygdom er et anti-cancerregime, der indeholder mindst 1 cytotoksisk kemoterapimiddel og blev afbrudt på grund af progression. Hvis et cytotoksisk kemoterapiregime blev afbrudt af en anden årsag end sygdomsprogression, tæller dette regime ikke som en "tidligere linje af kemoterapi", medmindre dette regime blev afbrudt efter mindst 2 behandlingscyklusser.

Eller: Metastatisk mavekræft, patologisk bekræftet, uden almindelige behandlingsmuligheder tilbage og har modtaget alle standardbehandlinger.

• Metastatisk læsion tilgængelig for gentagen biopsi og villighed til at gennemgå sekventielle biopsier.
• Læsion, der skal biopsieres, skal kunne måles på CT i henhold til RECIST v1.1.
• Evne og vilje til at give skriftligt informeret samtykke og til at overholde undersøgelsens krav.

Ekskluderingskriterier:

Medicinske tilstande:

• Anamnese inden for de sidste 3 år med en anden invasiv malignitet end den, der er behandlet i denne undersøgelse, med undtagelse af resekeret/ableret basal- eller pladecellecarcinom i huden eller carcinom in situ i livmoderhalsen eller andre lokale tumorer, der anses for helbredet af lokal behandling.

• Symptomatiske eller ubehandlede hjernemetastaser eller historie med leptomeningeal sygdom. Deltagere med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at:

  jeg. metastaser er stabile i mindst 4 uger i henhold til billeddiagnostik og symptomer vendt tilbage til baseline; ii. der er ingen tegn på nye eller forstørrede hjernemetastaser; iii. deltageren behøver ikke nogen kortikosteroider for at håndtere hjernemetastaser inden for 3 uger før den første dosis af undersøgelsesintervention.

• Nylig (inden for 6 måneder) Lungeemboli eller anden nylig (inden for 6 måneder) tromboembolisk hændelse, der kræver antikoagulantbehandling.
• Ascites, der kræver palliativ intervention, såsom gentagen dræning.
• Tidligere toksicitet opstået som følge af tidligere kræftbehandling (strålebehandling, kemoterapi eller kirurgi), som ikke er løst til ≤ grad 2 i henhold til NCI-CTCAE version 5.0 [bilag 3] undtagen okulær toksicitet, denne bør være grad 0 kl. baseline, uden undtagelse af alopeci, vitiligo eller aktiv thyroiditis kontrolleret med hormonsubstitutionsterapi.
• Større kirurgisk indgreb (inklusive åben biopsi og eksklusive intravenøst ​​kateter i central linje) inden for 28 dage før cyklus 1 dag 1, eller forventning om behovet for større operation i løbet af undersøgelsesbehandlingen.
• Anamnese med humant immundefektvirus (HIV) antistofpositivt eller brug af antiretroviral behandling. Ingen HIV-test er påkrævet, medmindre det er påbudt af den lokale sundhedsmyndighed.
• Medicinske tilstande, der kræver samtidig administration af en stærk CYP3A-hæmmer eller inducer, medmindre den kan seponeres mindst 2 uger før den første administration af undersøgelsesintervention og seponeres i løbet af undersøgelsesinterventionens varighed.
• Ude af stand til eller uvillig til at stoppe brugen af ​​(urte) kosttilskud, som kraftigt kan inducere eller hæmme CYP3A, inklusive grapefrugt indeholdende mad eller juice eller perikon fra 2 uger før den første Tusamitamab ravtansin administration til den sidste Tusamitamab ravtansin administration.
• Medicinsk tilstand, der kræver samtidig administration af medicin med et snævert terapeutisk vindue, der metaboliseres af cytochrom P450 (CYP450) fra 2 uger før den første Tusamitamab ravtansin administration til den sidste Tusamitamab ravtansin administration. Se også afsnit 5.2.

Specifikke Tusamitamab ravtansin (SAR408701) relaterede tilstande:

• Mindre end 4 uger eller mindre end 5 gange halveringstiden, alt efter hvad der er kortere, siden sidste behandling med kemoterapi, biologisk terapi, immunterapi eller systemisk strålebehandling (undtagen palliativ stråling leveret til <20 % af knoglemarven), før cyklus 1 dag 1.
• Aktuel eller nylig (inden for 4 uger før cyklus 1 dag 1) behandling med et andet undersøgelsesprodukt eller deltagelse i en anden undersøgelsesinterventionsundersøgelse.
• Enhver tidligere behandling rettet mod CEACAM5.
• Tidligere behandling med maytansinoid DM4 (ADC).
• Uløst hornhindelidelse eller enhver tidligere hornhindelidelse, som en øjenlæge vurderer til at forudsige højere risiko for lægemiddelinduceret keratopati.
• Brug af kontaktlinser: Deltagere, der bruger kontaktlinser, som ikke er villige til at holde op med at bruge dem under undersøgelsesinterventionens varighed, er udelukket.
• Uløste grad ≥0 okulære symptomer i henhold til NCI-CTCAE version 5.0 [Bilag 3].
• Uløste grad ≥2 symptomer på motorisk eller sensorisk neuropati i henhold til NCI-CTCAE version 5.0 [Bilag 3].
• Kendt overfølsomhed over for nogen af ​​undersøgelsesproduktets hjælpestoffer.
• Samtidig behandling med enhver anden kræftbehandling.
• Tidligere tilmelding til denne undersøgelse eller aktuel deltagelse i enhver anden klinisk undersøgelse, der involverer en undersøgelsesbehandling eller enhver anden form for medicinsk forskning.

Diagnostiske vurderinger:

• Utilstrækkelig knoglemarvsfunktion, som defineret ved et af følgende:

  • Absolut neutrofiltal (ANC) < 1,5 x 109/L.
  • Blodpladeantal < 100 x 109/L.
  • Hæmoglobin < 6,0 mmol/L (<9,6 g/dL).
  • Ingen blod- og blodprodukttransfusion eller vækstfaktorer inden for to uger før cyklus 1 dag 1.

• Utilstrækkelig leverfunktion, som defineret ved et af følgende:

  • Serum (total) bilirubin > 1,5 x øvre grænse for normal (ULN) for institutionen, hvis ingen levermetastaser (> 2 x ULN hos patienter med levermetastaser).
  • Aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase (ALT) eller alkalisk fosfatase (AP) > 2,5 x ULN, hvis ingen levermetastaser (> 5x ULN hos deltagere med levermetastaser og for deltagere med knoglemetastaser AP ≤ 5 ULN er tilladt).
  • Hepatitis B overfladeantigen eller hepatitis C positivitet i kombination med unormale leverfunktionstests, hvis det er indiceret til at blive bestemt af investigator.

• Utilstrækkelig nyrefunktion, som defineret ved et af følgende:

  • Serumkreatinin > 1,5 x ULN.
  • Estimeret glomerulær filtreringshastighed på < 50 ml/min/1,73 m2 som estimeret ved hjælp af CKD-EPI formel.
• Serumalbuminværdi < 25 g/L

Andre:

• Patienter, der er gravide eller ammer. Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest før den første dosis af undersøgelsesintervention. Serumgraviditetstest vil blive udført hver 4. uge under undersøgelsesbehandlingen.
• Fravær af effektive præventionsmidler på cyklus 1 dag 1 hos kvindelige deltagere i den fødedygtige alder (defineret som <2 år efter sidste menstruation og ikke kirurgisk sterile).
• Mandlige deltagere, som ikke er kirurgisk sterile og i mindst 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesintervention:

I. accepterer ikke at være afholdende for seksuelt samkvem; eller II. ikke accepterer at bruge et mandligt kondom, når du deltager i seksuel aktivitet, der tillader passage af ejakulat til en anden person; eller III. donere sæd og ikke undlade at donere sæd.

• Personer, der er indkvarteret i en institution på grund af lovgivningsmæssig eller juridisk orden; fanger eller deltagere, der er lovligt institutionaliserede.
• Anamnese med stof- eller alkoholmisbrug efter efterforskerens mening inden for 3 år før screening.
• Bevis på enhver anden medicinsk tilstand (såsom psykiatrisk sygdom, infektionssygdomme, fysisk undersøgelse eller laboratoriefund), der kan forstyrre den planlagte behandling, påvirke patientens compliance eller sætte patienten i høj risiko for behandlingsrelaterede komplikationer, som vurderet af investigator .
• Patienter på antikoagulantia, for hvem der midlertidigt stopper og starter ikke er en mulighed for at få biopsier, efter investigatorens skøn og/eller i henhold til lokal behandlingsstandard.