Étude de l'innocuité et de l'efficacité d'un vecteur viral adéno-associé portant le gène SMN après une administration intraveineuse unique de doses croissantes chez des enfants atteints d'amyotrophie spinale (BLUEBELL) (BLUEBELL)
21 février 2024 mis à jour par: Biocad
Une étude clinique ouverte et non comparative de l'innocuité et de l'efficacité d'un vecteur viral adéno-associé portant le gène SMN (ANB-004 (JSC BIOCAD, Russie)) après une administration intraveineuse unique de doses croissantes chez des enfants atteints de muscles spinaux Atrophie
L'objectif de cette étude de cohorte multicentrique, ouverte et non comparative est d'étudier l'innocuité, l'immunogénicité et l'efficacité de l'ANB-004 chez les enfants atteints d'amyotrophie spinale.
L'étude aura une conception standard d'escalade de dose 3 + 3.
Aperçu de l'étude
Statut
Recrutement
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
L'étude se déroulera en 2 étapes :
Étape 1 : étude pilote d'efficacité et de sécurité de différentes doses pour sélectionner une dose potentiellement thérapeutique pour une étude plus approfondie.
Etape 2 : étude de l'efficacité et de l'innocuité de l'ANB-004 à la dose potentiellement thérapeutique choisie.
Dans un premier temps, l'étude aura un design « 3+3 » et impliquera une escalade de dose dans deux cohortes, avec la possibilité d'inclure une troisième cohorte. Trois sujets doivent être inclus dans chaque cohorte, chacun d'eux recevant une dose de cohorte pré-spécifiée d'ANB-004 en une seule perfusion intraveineuse.
Les sujets seront surveillés pour les événements de toxicité limitant la dose (DLT) pendant 3 semaines après la perfusion du médicament. Dans cette étude, le DLT inclura tous les événements indésirables (EI) de grade 3 ou supérieur CTCAE 5.0 au moins éventuellement liés à l'administration du produit expérimental, à l'exception d'une augmentation de la température corporelle au moins éventuellement liée à l'administration du produit expérimental. produit, qui sera classé comme DLT à partir de CTCAE 5.0 grade 4.
Au premier stade, en l'absence d'événements DLT chez trois sujets de la même cohorte, un ID sera attribué et une perfusion sera administrée au premier sujet de la cohorte suivante. Si des événements DLT surviennent chez 1 des 3 sujets de la même cohorte, cette cohorte comprendra en outre 3 sujets qui recevront la même dose d'ANB-004 avec laquelle l'événement DLT a été observé. Si des événements DLT surviennent chez 2 ou plus de 3 sujets au sein de la même cohorte, l'attribution de l'ID/de la perfusion chez les sujets/l'étude suivants est suspendue.
A la deuxième étape si l'IDMC juge que la dose potentiellement thérapeutique a été précédemment utilisée dans l'une des cohortes, 6 sujets supplémentaires seront inclus dans cette cohorte.
Type d'étude
Interventionnel
Inscription (Estimé)
40
Phase
- Phase 2
- La phase 1
Contacts et emplacements
Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.
Coordonnées de l'étude
- Nom: Maria Morozova, MD, PhD
- Numéro de téléphone: +7 (985) 910 28 13
- E-mail: morozovama@biocad.ru
Lieux d'étude
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Minsk, Biélorussie
- Recrutement
- 1. State Institution Republican Scientific and Practical Center "Mother and Child"
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Contact:
- Irina V Zhevneronok
- E-mail: irynazhauniaronak@yandex.ru
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Ekaterinburg, Fédération Russe, 620149
- Recrutement
- State Autonomous Healthcare Institution of the Sverdlovsk Region "Regional Children's Clinical Hospital"
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Contact:
- Olga Lvova
- E-mail: olvova@bk.ru
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Moscow, Fédération Russe, 117997
- Recrutement
- Federal State Autonomous Educational Institution of Higher Education "N.I. Pirogov Russian National Research Medical University", Ministry of Health of the Russian Federation
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Contact:
- Svetlana Mikhailova
- E-mail: svetychvital@mail.ru
-
Moscow, Fédération Russe, 119991
- Recrutement
- Federal State Autonomous Institution "National Medical Research Center for Children's Health", Ministry of Health of the Russian Federation
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Contact:
- Ludmila Kuzenkova
- E-mail: l.kuzenkova@list.ru
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Saint Petersburg, Fédération Russe, 194100
- Recrutement
- Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education "St. Petersburg State Pediatric Medical University", Ministry of Health of the Russian Federation
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Contact:
- Valentina Guzeva
- E-mail: viktoryka@mail.ru
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Saint Petersburg, Fédération Russe, 197341
- Recrutement
- Federal State Budgetary Institution "V. A. Almazov National Medical Research Center" of the Ministry of Health of the Russian Federation
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Contact:
- Natalia Petrova
- E-mail: natalja5@yandex.ru
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Critères de participation
Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Pas plus vieux que 7 mois (Enfant)
Accepte les volontaires sains
Non
La description
Critère d'intégration:
- Formulaire de consentement éclairé pour la participation à l'étude signé par le représentant légal du sujet ;
- Sujets de l'un ou l'autre sexe âgés de moins de 240 jours au moment de la signature de la fiche d'information pour le représentant légal du sujet de l'étude clinique avec formulaire de consentement éclairé ;
- Un diagnostic de 5q-SMA établi cliniquement et confirmé par des tests de génétique moléculaire (délétion homozygote de l'exon 7 du gène SMN1 ou délétion hétérozygote de l'exon 7 + mutation ponctuelle confirmée du gène SMN1) et 2 copies du gène SMN2, avec un âge d'apparition jusqu'à 180 jours après la naissance ;
- La capacité du représentant légal du sujet, de l'avis de l'enquêteur, à percevoir les informations et à suivre les procédures du protocole.
Critère d'exclusion:
- Un diagnostic d'infection par le VIH, d'hépatite B, d'hépatite C, de syphilis congénitale chez le sujet de l'étude, ainsi qu'un diagnostic documenté d'infection par le VIH chez la mère du sujet de l'étude. Remarque : l'hépatite B et/ou l'hépatite C et/ou la syphilis documentée chez la mère d'un sujet de l'étude n'est pas un critère d'exclusion dans cette étude clinique, à condition que les règles d'allaitement standard soient suivies ou que le sujet ne soit pas allaité en raison du faible risque de transmission des virus de l'hépatite B et C et de Treponema pallidum de la mère à l'enfant par le lait maternel ;
- Refus du représentant légal d'utiliser des modes d'alimentation alternatifs (sonde nasogastrique, gastrostomie) en cas de troubles de la déglutition et de risque d'aspiration ;
- Titre d'anticorps anti-AAV9> 1: 50 déterminé par ELISA. Remarque : si le titre d'anticorps anti-AAV9 de dépistage d'un sujet est > 1:50, le titre d'anticorps anti-AAV9 peut être déterminé à nouveau. Les sujets avec des titres d'anticorps anti-AAV9 ≤ 1:50 dans le deuxième test peuvent être inclus dans l'étude ;
- Besoin d'assistance respiratoire pendant ≥ 16 heures par jour ou trachéotomie ;
- Traitement avec nusinersen, risdiplam, branaplam, onasemnogene abeparvovec ou d'autres oligonucléotides antisens/modificateurs d'épissage SMN2 sélectifs ou médicaments de thérapie génique pour la transduction SMN1 ou d'autres médicaments de thérapie génique à base d'AAV, quel que soit le sérotype utilisé précédemment (depuis la naissance) ou prévu pour la période d'étude principale , c'est-à-dire dans les 12 mois suivant l'administration du produit expérimental.
- Un besoin d'utiliser des médicaments pour le traitement de la myopathie ou de la neuropathie, des médicaments pour le traitement du diabète, un traitement immunosuppresseur en cours, ou le besoin d'un traitement immunosuppresseur après le début de l'étude (par exemple, les glucocorticoïdes (sauf pour la prémédication et la post-médication ), cyclosporine, tacrolimus, méthotrexate, cyclophosphamide, immunoglobuline intraveineuse, rituximab, etc.) ;
Sujets avec les résultats des tests de laboratoire suivants lors du dépistage :
- augmentation de l'activité des transaminases (ALT, AST) ou GGT> 2 × LSN ;
- taux de bilirubine totale ≥34 µmol/L ;
- taux de créatinine ≥160 µmol/L ;
- hémoglobine <80 g/L et >180 g/L ;
- Nombre de globules blancs > 20 x 109/L ;
- Niveau de troponine I > LSN.
- Toute maladie concomitante qui, de l'avis de l'investigateur, peut affecter la sécurité de l'ANB-004 chez le sujet ou avoir un impact significatif sur l'évaluation des résultats du traitement SMA ;
- Un diagnostic d'insuffisance hépatique aiguë ou chronique lors du dépistage ;
- Une allergie ou une intolérance connue à l'un des composants du produit expérimental ou du médicament pré- et post-médicamenteux (glucocorticoïdes) ;
- Participation simultanée du sujet à d'autres études cliniques ou participation antérieure à une autre étude clinique utilisant une thérapie expérimentale.
Plan d'étude
Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation séquentielle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Cohorte 1
Les sujets de la Cohorte 1 recevront l'ANB-004 à la dose 1. Selon le DLT, la cohorte pourra comprendre 1 à 6 sujets au premier stade et 9 à 12 au second stade.
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Vecteur viral adéno-associé portant le gène SMN en perfusion unique à la dose 1.
La durée de la perfusion est d'environ 60 minutes.
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Expérimental: Cohorte 3
Les sujets de la cohorte 3, s'ils sont inclus, recevront le médicament à une dose 3. La dose pour la cohorte 3 sera déterminée lors de la réunion IDMC.
Selon le DLT, la cohorte peut comprendre 1 à 6 sujets au premier stade et 9 à 12 au second stade.
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Vecteur viral adéno-associé portant le gène SMN en perfusion unique à la dose 3. La durée de la perfusion est d'environ 60 minutes.
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Expérimental: Cohorte 2
Les sujets de la cohorte 2 recevront ANB-004 à une dose 2. La dose pour la cohorte 2 sera déterminée lors de la réunion IDMC.
Selon le DLT, la cohorte peut comprendre 1 à 6 sujets au premier stade et 9 à 12 au second stade.
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Vecteur viral adéno-associé portant le gène SMN en perfusion unique à la dose 2. La durée de la perfusion est d'environ 60 minutes.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Proportion de sujets présentant des effets indésirables
Délai: 12 mois
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12 mois
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Proportion de sujets présentant des effets indésirables graves
Délai: 12 mois
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12 mois
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Proportion de sujets présentant des effets indésirables de grade CTCAE 5.0 ou DAIDS 3 ou supérieur
Délai: 12 mois
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Étant donné que certains des critères de gravité utilisés dans le CTCAE ne s'appliquent pas à la population pédiatrique, il est proposé d'utiliser le tableau 2017 de la Division du sida (DAIDS) pour la classification de la gravité des événements indésirables chez l'adulte et l'enfant du National Institute of Allergy and Infectious Maladies.
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12 mois
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Temps entre la date de naissance et l'événement
Délai: 12 mois
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Délai entre la date de naissance et le début d'un événement mortel ou la nécessité d'une assistance respiratoire invasive par trachéotomie ou la nécessité d'une assistance respiratoire non invasive pendant au moins 16 heures par jour pendant ≥ 14 jours consécutifs (en l'absence de maladie réversible aiguë et hors chirurgie).
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12 mois
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Score de développement moteur
Délai: 12 mois
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L'évaluation sera effectuée à l'aide de l'échelle de développement moteur d'un enfant en bonne santé, qui reflète les étapes du développement moteur de la naissance à un certain âge.
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12 mois
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Modification du score de l'examen neurologique du nourrisson Hammersmith (HINE)
Délai: 12 mois
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Pour évaluer les habiletés motrices des sujets d'étude, la section 2 de cette échelle sera utilisée; l'évaluation sera faite chez des sujets âgés de 3 à 24 mois.
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12 mois
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Occurrence d'événement
Délai: 12 mois
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Pas d'événement fatal, pas besoin d'assistance respiratoire invasive par trachéotomie ou assistance respiratoire non invasive pendant au moins 16 heures par jour pendant ≥ 14 jours consécutifs (en l'absence de maladie aiguë réversible et hors chirurgie).
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12 mois
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Preuve documentée de l'efficacité
Délai: 12 mois
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Modifications des capacités fonctionnelles et motrices : pourcentage et âge des enfants qui peuvent se retourner et s'asseoir sans soutien pendant plus de 5, 10, 20 et 30 secondes sur des enregistrements vidéo obtenus lors d'une visite au centre d'étude et/ou par un représentant légal de le participant à l'étude en dehors du centre d'étude.
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12 mois
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Autres mesures de résultats
Mesure des résultats |
Délai |
|---|---|
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Proportion de sujets présentant des IgM et IgG détectables à la capside de la protéine AAV9
Délai: 12 mois
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12 mois
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Proportion de sujets avec IgM et IgG détectables à la protéine SMN1
Délai: 12 mois
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12 mois
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Proportion de sujets avec des lymphocytes T détectables spécifiques de la capside AAV9
Délai: 12 mois
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12 mois
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Proportion de sujets avec des lymphocytes T détectables spécifiques du produit du transgène SMN
Délai: 12 mois
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12 mois
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Présence du vecteur AAV9 dans divers fluides corporels (sérum, salive, urine, fèces)
Délai: 12 mois
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12 mois
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Collaborateurs et enquêteurs
C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.
Parrainer
Les enquêteurs
- Directeur d'études: Arina V Zinkina-Orikhan, PhD, Director of Clinical Development Department, BIOCAD
Dates d'enregistrement des études
Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
2 février 2023
Achèvement primaire (Estimé)
1 septembre 2025
Achèvement de l'étude (Estimé)
1 août 2030
Dates d'inscription aux études
Première soumission
14 février 2023
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
17 février 2023
Première publication (Réel)
28 février 2023
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Estimé)
22 février 2024
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
21 février 2024
Dernière vérification
1 février 2024
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies du système nerveux central
- Maladies du système nerveux
- Manifestations neurologiques
- Maladies neuromusculaires
- Maladies neurodégénératives
- Manifestations neuromusculaires
- Conditions pathologiques, anatomiques
- Maladies de la moelle épinière
- Maladie du motoneurone
- Atrophie musculaire
- Atrophie
- Atrophie musculaire, spinale
Autres numéros d'identification d'étude
- ANB-004-1
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
NON
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Non
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
Non
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