Estudo da Segurança e Eficácia de um Vetor Viral Adeno-Associado Portador do Gene SMN Após Administração Intravenosa Única de Doses Crescentes em Crianças com Atrofia Muscular Espinhal (BLUEBELL) (BLUEBELL)
21 de fevereiro de 2024 atualizado por: Biocad
Um estudo clínico aberto e não comparativo da segurança e eficácia de um vetor viral adeno-associado portador do gene SMN (ANB-004 (JSC BIOCAD, Rússia)) após uma única administração intravenosa de doses crescentes em crianças com problemas musculares na coluna vertebral Atrofia
O objetivo deste estudo de coorte multicêntrico, aberto e não comparativo é investigar a segurança, imunogenicidade e eficácia do ANB-004 em crianças com atrofia muscular espinhal.
O estudo terá um desenho padrão de escalonamento de dose 3+3.
Visão geral do estudo
Status
Recrutamento
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
O estudo será realizado em 2 etapas:
Fase 1: estudo piloto de eficácia e segurança de diferentes doses para selecionar uma dose potencialmente terapêutica para estudo posterior.
Etapa 2: estudo da eficácia e segurança do ANB-004 na dose potencialmente terapêutica selecionada.
Numa primeira fase, o estudo terá um desenho "3+3" e envolverá escalonamento de dose em duas coortes, com possibilidade de incluir uma terceira coorte. Três indivíduos devem ser incluídos em cada coorte, cada um dos quais receberá uma dose de coorte pré-especificada de ANB-004 como uma única infusão intravenosa.
Os indivíduos serão monitorados quanto a eventos de toxicidade limitante de dose (DLT) por 3 semanas após a infusão do medicamento. Neste estudo, DLT incluirá qualquer um dos eventos adversos (EAs) CTCAE 5.0 grau 3 ou superiores, pelo menos possivelmente relacionados à administração do produto experimental, exceto para um aumento na temperatura corporal, pelo menos possivelmente relacionado à administração do produto experimental produto, que será classificado como DLT a partir de CTCAE 5.0 grau 4.
No primeiro estágio, na ausência de eventos DLT em três indivíduos na mesma coorte, será atribuído um ID e uma infusão será administrada ao primeiro indivíduo na coorte subsequente. Se eventos DLT ocorrerem em 1 de 3 indivíduos na mesma coorte, esta coorte incluirá adicionalmente 3 indivíduos que receberão a mesma dose de ANB-004 com a qual o evento DLT foi observado. Se eventos DLT ocorrerem em 2 ou mais de 3 indivíduos dentro da mesma coorte, a atribuição de ID/infusão em indivíduos/estudo subsequentes é suspensa.
No segundo estágio, se o IDMC julgar que a dose potencialmente terapêutica foi usada anteriormente em uma das coortes, outros 6 indivíduos serão incluídos nesta coorte.
Tipo de estudo
Intervencional
Inscrição (Estimado)
40
Estágio
- Fase 2
- Fase 1
Contactos e Locais
Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.
Contato de estudo
- Nome: Maria Morozova, MD, PhD
- Número de telefone: +7 (985) 910 28 13
- E-mail: morozovama@biocad.ru
Locais de estudo
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Minsk, Bielorrússia
- Recrutamento
- 1. State Institution Republican Scientific and Practical Center "Mother and Child"
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Contato:
- Irina V Zhevneronok
- E-mail: irynazhauniaronak@yandex.ru
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Ekaterinburg, Federação Russa, 620149
- Recrutamento
- State Autonomous Healthcare Institution of the Sverdlovsk Region "Regional Children's Clinical Hospital"
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Contato:
- Olga Lvova
- E-mail: olvova@bk.ru
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Moscow, Federação Russa, 117997
- Recrutamento
- Federal State Autonomous Educational Institution of Higher Education "N.I. Pirogov Russian National Research Medical University", Ministry of Health of the Russian Federation
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Contato:
- Svetlana Mikhailova
- E-mail: svetychvital@mail.ru
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Moscow, Federação Russa, 119991
- Recrutamento
- Federal State Autonomous Institution "National Medical Research Center for Children's Health", Ministry of Health of the Russian Federation
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Contato:
- Ludmila Kuzenkova
- E-mail: l.kuzenkova@list.ru
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Saint Petersburg, Federação Russa, 194100
- Recrutamento
- Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education "St. Petersburg State Pediatric Medical University", Ministry of Health of the Russian Federation
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Contato:
- Valentina Guzeva
- E-mail: viktoryka@mail.ru
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Saint Petersburg, Federação Russa, 197341
- Recrutamento
- Federal State Budgetary Institution "V. A. Almazov National Medical Research Center" of the Ministry of Health of the Russian Federation
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Contato:
- Natalia Petrova
- E-mail: natalja5@yandex.ru
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Critérios de participação
Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Não mais velho que 7 meses (Filho)
Aceita Voluntários Saudáveis
Não
Descrição
Critério de inclusão:
- Termo de Consentimento Livre e Esclarecido para participação no estudo assinado pelo representante legal do sujeito;
- Sujeitos de ambos os sexos com menos de 240 dias de idade no momento da assinatura da Ficha de Informações do Representante Legal do Sujeito de Estudo Clínico com Termo de Consentimento Livre e Esclarecido;
- Diagnóstico de 5q-SMA estabelecido clinicamente e confirmado por teste genético molecular (deleção homozigótica do exão 7 do gene SMN1 ou deleção heterozigótica do exão 7 + mutação pontual confirmada do gene SMN1) e 2 cópias do gene SMN2, com idade de início até 180 dias do nascimento;
- A capacidade do representante legal do sujeito, na opinião do Investigador, de perceber as informações e seguir os procedimentos do Protocolo.
Critério de exclusão:
- Um diagnóstico de infecção por HIV, hepatite B, hepatite C, sífilis congênita no sujeito do estudo, bem como um diagnóstico documentado de infecção por HIV na mãe do sujeito do estudo. Nota: hepatite B e/ou hepatite C e/ou sífilis documentadas na mãe de um sujeito do estudo não é um critério de exclusão neste estudo clínico, desde que as regras de amamentação padrão sejam seguidas ou o sujeito não seja amamentado devido ao baixo risco de transmissão dos vírus das hepatites B e C e Treponema pallidum de mãe para filho pelo leite materno;
- Relutância do representante legal em utilizar métodos alternativos de alimentação (sonda nasogástrica, gastrostomia) em caso de distúrbios de deglutição e risco de aspiração;
- Título de anticorpo anti-AAV9 >1:50 determinado por ELISA. Observação: se o título de anticorpo anti-AAV9 de triagem de um indivíduo for >1:50, o título de anticorpo anti-AAV9 pode ser determinado novamente. Indivíduos com títulos de anticorpos anti-AAV9 ≤1:50 no segundo teste podem ser incluídos no estudo;
- Necessidade de suporte respiratório ≥16 horas por dia ou traqueostomia;
- Tratamento com nusinersen, risdiplam, branaplam, onasemnogene abeparvovec ou outros oligonucleotídeos antisense/modificadores de splicing SMN2 seletivos ou medicamentos de terapia gênica para transdução de SMN1 ou outros medicamentos de terapia gênica baseados em AAV, independentemente do sorotipo usado anteriormente (desde o nascimento) ou planejado para o período principal do estudo , ou seja, dentro de 12 meses após a administração do produto experimental.
- A necessidade de usar qualquer medicamento para o tratamento de miopatia ou neuropatia, medicamentos para o tratamento de diabetes, terapia imunossupressora em andamento ou a necessidade de terapia imunossupressora após o início do estudo (por exemplo, glicocorticóides (exceto para pré-medicação e pós-medicação ), ciclosporina, tacrolimus, metotrexato, ciclofosfamida, imunoglobulina intravenosa, rituximab, etc.);
Indivíduos com os seguintes resultados de testes laboratoriais na triagem:
- aumento da atividade das transaminases (ALT, AST) ou GGT >2×LSN;
- nível de bilirrubina total ≥34 µmol/L;
- nível de creatinina ≥160 µmol/L;
- hemoglobina <80 g/L e >180 g/L;
- contagem de WBC >20x109/L;
- Nível de troponina I > LSN.
- Quaisquer doenças concomitantes que, na opinião do Investigador, possam afetar a segurança do ANB-004 no sujeito ou ter um impacto significativo na avaliação dos resultados da terapia SMA;
- Um diagnóstico de insuficiência hepática aguda ou crônica na triagem;
- Alergia ou intolerância conhecida a qualquer componente do produto sob investigação ou medicamento pré e pós-medicação (glicocorticóides);
- Participação simultânea do sujeito em outros estudos clínicos ou participação prévia em outro estudo clínico utilizando uma terapia experimental.
Plano de estudo
Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição sequencial
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Coorte 1
Os indivíduos da Coorte 1 receberão ANB-004 na dose 1. Dependendo do DLT, a coorte pode incluir de 1 a 6 indivíduos no primeiro estágio e de 9 a 12 no segundo estágio.
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Vetor viral adeno-associado transportando o gene SMN em infusão única na dose 1.
A duração da infusão é de cerca de 60 minutos.
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Experimental: Coorte 3
Os indivíduos da Coorte 3, se incluídos, receberão o medicamento na dose 3. A dose para a Coorte 3 será determinada na reunião do IDMC.
Dependendo do DLT, a coorte pode incluir de 1 a 6 indivíduos no primeiro estágio e de 9 a 12 no segundo estágio.
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Vetor viral adeno-associado portador do gene SMN em infusão única na dose 3. A duração da infusão é de cerca de 60 minutos.
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Experimental: Coorte 2
Os indivíduos da Coorte 2 receberão ANB-004 na dose 2. A dose da Coorte 2 será determinada na reunião do IDMC.
Dependendo do DLT, a coorte pode incluir de 1 a 6 indivíduos no primeiro estágio e de 9 a 12 no segundo estágio.
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Vetor viral adeno-associado portador do gene SMN em infusão única na dose 2. A duração da infusão é de cerca de 60 minutos.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Proporção de indivíduos com reações adversas
Prazo: 12 meses
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12 meses
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Proporção de indivíduos com reações adversas graves
Prazo: 12 meses
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12 meses
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Proporção de indivíduos com CTCAE 5.0 ou DAIDS grau 3 ou reações adversas superiores
Prazo: 12 meses
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Uma vez que alguns dos critérios de gravidade usados no CTCAE não são aplicáveis à população pediátrica, propõe-se usar a tabela 2017 Division of AIDS (DAIDS) para classificação da gravidade de eventos adversos adultos e pediátricos do Instituto Nacional de Alergia e Infecções Doenças.
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12 meses
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Tempo desde a data de nascimento até o evento
Prazo: 12 meses
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Tempo desde a data de nascimento até o início de um evento fatal ou a necessidade de suporte respiratório invasivo usando traqueostomia ou a necessidade de suporte respiratório não invasivo por pelo menos 16 horas por dia por ≥14 dias consecutivos (na ausência de doença reversível aguda e excluindo cirurgia).
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12 meses
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Pontuação do desenvolvimento motor
Prazo: 12 meses
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A avaliação será feita por meio da escala de desenvolvimento motor da criança saudável, que reflete os marcos do desenvolvimento motor desde o nascimento até uma determinada idade.
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12 meses
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Alteração na pontuação do Exame Neurológico Infantil de Hammersmith (HINE)
Prazo: 12 meses
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Para avaliar as habilidades motoras dos sujeitos do estudo, será utilizada a Seção 2 desta escala; a avaliação será feita em sujeitos com idades compreendidas entre os 3 e os 24 meses.
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12 meses
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Ocorrência do evento
Prazo: 12 meses
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Sem evento fatal, sem necessidade de suporte respiratório invasivo usando traqueostomia ou suporte respiratório não invasivo por pelo menos 16 horas por dia por ≥14 dias consecutivos (na ausência de doença aguda reversível e excluindo cirurgia).
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12 meses
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Evidência documentada de eficácia
Prazo: 12 meses
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Alterações nas habilidades funcionais e motoras: porcentagem e idade de crianças que conseguem virar e sentar sem apoio por mais de 5, 10, 20 e 30 segundos em registros de vídeo obtidos durante uma visita ao centro de estudo e/ou por um representante legal da o participante do estudo fora do centro de estudos.
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12 meses
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Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Prazo |
|---|---|
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Proporção de indivíduos com IgM e IgG detectáveis para o capsídeo da proteína AAV9
Prazo: 12 meses
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12 meses
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Proporção de indivíduos com IgM e IgG detectáveis para a proteína SMN1
Prazo: 12 meses
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12 meses
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Proporção de indivíduos com células T detectáveis específicas para o capsídeo AAV9
Prazo: 12 meses
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12 meses
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Proporção de indivíduos com células T detectáveis específicas para o produto do transgene SMN
Prazo: 12 meses
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12 meses
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Presença do vetor AAV9 em vários fluidos corporais (soro, saliva, urina, fezes)
Prazo: 12 meses
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12 meses
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Colaboradores e Investigadores
É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.
Patrocinador
Investigadores
- Diretor de estudo: Arina V Zinkina-Orikhan, PhD, Director of Clinical Development Department, BIOCAD
Datas de registro do estudo
Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
2 de fevereiro de 2023
Conclusão Primária (Estimado)
1 de setembro de 2025
Conclusão do estudo (Estimado)
1 de agosto de 2030
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
14 de fevereiro de 2023
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
17 de fevereiro de 2023
Primeira postagem (Real)
28 de fevereiro de 2023
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimado)
22 de fevereiro de 2024
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
21 de fevereiro de 2024
Última verificação
1 de fevereiro de 2024
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças do Sistema Nervoso Central
- Doenças do Sistema Nervoso
- Manifestações Neurológicas
- Doenças Neuromusculares
- Doenças Neurodegenerativas
- Manifestações Neuromusculares
- Condições Patológicas, Anatômicas
- Doenças da Medula Espinhal
- Doença do neurônio motor
- Atrofia Muscular
- Atrofia
- Atrofia Muscular Espinhal
Outros números de identificação do estudo
- ANB-004-1
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
NÃO
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Não
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
Não
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