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携带 SMN 基因的腺相关病毒载体在脊髓性肌萎缩症患儿（BLUEBELL）单次静脉内给药后的安全性和有效性研究 (BLUEBELL)

2024年2月21日 更新者：Biocad

一项关于携带 SMN 基因的腺相关病毒载体（ANB-004（JSC BIOCAD，俄罗斯））的安全性和有效性的开放标签、非比较临床研究萎缩

这项多中心、开放标签、非比较性队列研究的目的是研究 ANB-004 对脊髓性肌萎缩症儿童的安全性、免疫原性和有效性。 该研究将采用标准的 3+3 剂量递增设计。

研究概览

地位

招聘中

条件

干预/治疗

详细说明

该研究将分两个阶段进行：

第 1 阶段：不同剂量的有效性和安全性试验性研究，以选择潜在的治疗剂量进行进一步研究。

第 2 阶段：研究 ANB-004 在选定的潜在治疗剂量下的疗效和安全性。

在第一阶段，该研究将采用“3+3”设计并涉及两个队列的剂量递增，并有可能包括第三个队列。 每个队列将包括三名受试者，每名受试者将接受预先指定的队列剂量的 ANB-004 作为单次静脉输注。

在药物输注后 3 周内，将监测受试者的剂量限制性毒性 (DLT) 事件。 在这项研究中，DLT 将包括任何 CTCAE 5.0 3 级或更高级别的不良事件 (AE)，至少可能与研究产品的管理有关，但至少可能与研究产品的管理相关的体温升高除外产品，从 CTCAE 5.0 等级 4 开始将被归类为 DLT。

在第一阶段，在同一队列中的三名受试者中没有 DLT 事件，将分配一个 ID 并将输注给后续队列中的第一名受试者。 如果 DLT 事件发生在同一队列中 3 名受试者中的 1 名受试者中，则该队列将另外包括 3 名受试者，他们将接受与观察到 DLT 事件时相同的 ANB-004 剂量。 如果 DLT 事件发生在同一队列中 3 名受试者中的 2 名或更多名受试者中，则暂停后续受试者/研究中的 ID/输注分配。

在第二阶段，如果 IDMC 判断潜在的治疗剂量以前曾用于其中一个队列，则该队列将包括另外 6 名受试者。

研究类型

介入性

注册 (估计的)

40

阶段

  • 阶段2
  • 阶段1

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习联系方式

学习地点

  • 俄罗斯联邦
      • Ekaterinburg、俄罗斯联邦、620149
        • 招聘中
        • State Autonomous Healthcare Institution of the Sverdlovsk Region "Regional Children's Clinical Hospital"
        • 接触：
      • Moscow、俄罗斯联邦、117997
        • 招聘中
        • Federal State Autonomous Educational Institution of Higher Education "N.I. Pirogov Russian National Research Medical University", Ministry of Health of the Russian Federation
        • 接触：
      • Moscow、俄罗斯联邦、119991
        • 招聘中
        • Federal State Autonomous Institution "National Medical Research Center for Children's Health", Ministry of Health of the Russian Federation
        • 接触：
      • Saint Petersburg、俄罗斯联邦、194100
        • 招聘中
        • Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education "St. Petersburg State Pediatric Medical University", Ministry of Health of the Russian Federation
        • 接触：
      • Saint Petersburg、俄罗斯联邦、197341
        • 招聘中
        • Federal State Budgetary Institution "V. A. Almazov National Medical Research Center" of the Ministry of Health of the Russian Federation
        • 接触：
  • 白俄罗斯
      • Minsk、白俄罗斯
        • 招聘中
        • 1. State Institution Republican Scientific and Practical Center "Mother and Child"
        • 接触：

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

不超过 7个月 (孩子)

接受健康志愿者

不

描述

纳入标准：

  1. 受试者法定代表人签署的参与研究知情同意书；
  2. 签署《临床研究受试者法定代表人信息表知情同意书》时年龄未满 240 天的受试者，男女均可；
  3. 临床诊断 5q-SMA 并通过分子遗传学检测（SMN1 基因第 7 外显子纯合缺失或第 7 外显子杂合缺失 + 确认 SMN1 基因点突变）和 2 个 SMN2 基因拷贝，年龄出生后 180 天内发病；
  4. 在研究者看来，受试者的法定代表人感知信息和遵循协议程序的能力。

排除标准：

  1. 研究对象的 HIV 感染诊断、乙型肝炎、丙型肝炎、先天性梅毒，以及研究对象母亲的 HIV 感染诊断记录。 注意：如果遵循标准母乳喂养规则或受试者因以下风险不进行母乳喂养，研究对象母亲的乙型肝炎和/或丙型肝炎和/或梅毒记录不是本临床研究的排除标准通过母乳将乙型和丙型肝炎病毒以及梅毒螺旋体从母亲传播给孩子；
  2. 在吞咽障碍和吸入风险的情况下，法定代表人不愿意使用替代喂养方法（鼻胃管、胃造口术）；
  3. 通过 ELISA 确定的抗 AAV9 抗体效价>1:50。 注：如果受试者筛查抗AAV9抗体滴度>1:50，可重新测定抗AAV9抗体滴度。 第二次检测抗AAV9抗体滴度≤1:50的受试者可纳入研究；
  4. 需要每天≥16小时的呼吸支持或气管切开术；
  5. 使用 nusinersen、risdiplam、branaplam、onasemnogene abeparvovec 或其他反义寡核苷酸/选择性 SMN2 剪接修饰剂或用于 SMN1 转导的基因治疗药物或其他基于 AAV 的基因治疗药物进行治疗，无论先前（从出生时）使用的血清型或计划在主要研究期间使用，即在研究产品给药后 12 个月内。
  6. 需要使用任何治疗肌病或神经病的药物、治疗糖尿病的药物、正在进行的免疫抑制治疗，或研究开始后需要进行免疫抑制治疗（例如糖皮质激素（除了术前和术后用药） )、环孢素、他克莫司、甲氨蝶呤、环磷酰胺、静注免疫球蛋白、利妥昔单抗等)；

  7. 在筛选时具有以下实验室测试结果的受试者：

    • 转氨酶（ALT、AST）活性增加或 GGT >2×ULN；
    • 总胆红素水平≥34 µmol/L；
    • 肌酐水平≥160 µmol/L；
    • 血红蛋白 <80 g/L 和 >180 g/L；
    • 白细胞计数 >20x109/L；
    • 肌钙蛋白 I 水平 > ULN。
  8. 研究者认为可能影响 ANB-004 在受试者中的安全性或对 SMA 治疗结果评估产生重大影响的任何伴随疾病；
  9. 筛选时诊断为急性或慢性肝功能衰竭；
  10. 已知对研究产品或用药前和用药后药物（糖皮质激素）的任何成分过敏或不耐受；
  11. 受试者同时参与其他临床研究或之前使用实验疗法参与另一项临床研究。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：非随机化
  • 介入模型：顺序分配
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：队列 1
队列 1 中的受试者将接受剂量为 1 的 ANB-004。根据 DLT，队列可能包括第一阶段的 1 至 6 名受试者和第二阶段的 9 至 12 名受试者。
遗传的：ANB-004，第 1 剂
携带 SMN 基因的腺相关病毒载体以剂量 1 单次输注。 输液持续时间约为 60 分钟。
实验性的：队列 3
队列 3 的受试者（如果包括在内）将接受剂量 3 的药物。队列 3 的剂量将在 IDMC 会议上确定。 根据 DLT，队列可能包括第一阶段的 1 至 6 名受试者和第二阶段的 9 至 12 名受试者。
遗传的：ANB-004，第 3 剂
携带SMN基因的腺相关病毒载体单次输注3次。输注时间约60分钟。
实验性的：队列 2
队列 2 中的受试者将接受剂量 2 的 ANB-004。队列 2 的剂量将在 IDMC 会议上确定。 根据 DLT，队列可能包括第一阶段的 1 至 6 名受试者和第二阶段的 9 至 12 名受试者。
遗传的：ANB-004，第 2 剂
携带SMN基因的腺相关病毒载体单次输注2次。输注时间约60分钟。

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
不良反应受试者比例
大体时间：12个月
12个月
严重不良反应受试者比例
大体时间：12个月
12个月
具有 CTCAE 5.0 或 DAIDS 3 级或更高不良反应的受试者比例
大体时间：12个月
由于CTCAE中使用的一些严重程度标准不适用于儿科人群，建议使用美国国家过敏和传染病研究所2017年艾滋病分部（DAIDS）成人和儿童不良事件严重程度分级表疾病。
12个月
从出生日期到事件发生的时间
大体时间：12个月
从出生日期到发生致命事件或需要使用气管切开术进行有创呼吸支持或需要无创呼吸支持每天至少 16 小时，连续 ≥ 14 天（在没有急性可逆性疾病和手术除外）。
12个月
运动发育评分
大体时间：12个月
评估将使用健康儿童的运动发育量表进行，该量表反映了从出生到特定年龄的运动发育里程碑。
12个月
哈默史密斯婴儿神经系统检查 (HINE) 评分的变化
大体时间：12个月
为了评估研究对象的运动技能，将使用该量表的第 2 部分；评估将针对 3 至 24 个月大的受试者进行。
12个月

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
事件发生
大体时间：12个月
无致命事件，无需使用气管切开术或无创呼吸支持每天至少 16 小时连续 ≥ 14 天进行有创呼吸支持（在没有急性可逆性疾病且不包括手术的情况下）。
12个月
有效性的书面证据
大体时间：12个月
功能和运动能力的变化：在访问研究中心期间和/或由法定代表获得的视频记录中，可以翻身并在没有支撑的情况下坐下超过 5、10、20 和 30 秒的儿童的百分比和年龄研究中心外的研究参与者。
12个月

其他结果措施

结果测量
大体时间
具有可检测 IgM 和 IgG 的受试者与 AAV9 蛋白衣壳的比例
大体时间：12个月
12个月
具有可检测到的 IgM 和 IgG 的受试者与 SMN1 蛋白的比例
大体时间：12个月
12个月
可检测到 AAV9 衣壳特异性 T 细胞的受试者比例
大体时间：12个月
12个月
具有可检测到的 SMN 转基因产物特异性 T 细胞的受试者比例
大体时间：12个月
12个月
各种体液（血清、唾液、尿液、粪便）中 AAV9 载体的存在
大体时间：12个月
12个月

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Biocad

调查人员

  • 研究主任：Arina V Zinkina-Orikhan, PhD、Director of Clinical Development Department, BIOCAD

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2023年2月2日

初级完成 (估计的)

2025年9月1日

研究完成 (估计的)

2030年8月1日

研究注册日期

首次提交

2023年2月14日

首先提交符合 QC 标准的

2023年2月17日

首次发布 (实际的)

2023年2月28日

研究记录更新

最后更新发布 (估计的)

2024年2月22日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2024年2月21日

最后验证

2024年2月1日

更多信息

与本研究相关的术语

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • ANB-004-1

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

不

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

不

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

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ANB-004，第 1 剂的临床试验

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