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Estudio de la seguridad y eficacia de un vector viral adenoasociado portador del gen SMN después de una única administración intravenosa de dosis crecientes en niños con atrofia muscular espinal (BLUEBELL) (BLUEBELL)

21 de febrero de 2024 actualizado por: Biocad

Un estudio clínico abierto, no comparativo, de la seguridad y eficacia de un vector viral adenoasociado portador del gen SMN (ANB-004 (JSC BIOCAD, Rusia)) después de una administración intravenosa única de dosis crecientes en niños con enfermedad espinal muscular Atrofia

El objetivo de este estudio de cohortes, multicéntrico, abierto, no comparativo, es investigar la seguridad, la inmunogenicidad y la eficacia de ANB-004 en niños con atrofia muscular espinal. El estudio tendrá un diseño estándar de aumento de dosis 3+3.

Descripción general del estudio

Estado

Reclutamiento

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Descripción detallada

El estudio se realizará en 2 etapas:

Etapa 1: estudio piloto de eficacia y seguridad de diferentes dosis para seleccionar una dosis potencialmente terapéutica para estudios posteriores.

Etapa 2: estudio de la eficacia y seguridad de ANB-004 a la dosis potencialmente terapéutica seleccionada.

En una primera etapa, el estudio tendrá un diseño "3+3" e implicará escalamiento de dosis en dos cohortes, con posibilidad de incluir una tercera cohorte. Se incluirán tres sujetos en cada cohorte, cada uno de los cuales recibirá una dosis de cohorte preespecificada de ANB-004 como una infusión intravenosa única.

Los sujetos serán monitoreados por eventos de toxicidad limitante de la dosis (DLT) durante 3 semanas después de la infusión del fármaco. En este estudio, DLT incluirá cualquiera de los CTCAE 5.0 grado 3 o eventos adversos (EA) superiores al menos posiblemente relacionados con la administración del producto en investigación, excepto un aumento en la temperatura corporal al menos posiblemente relacionado con la administración del producto en investigación. producto, que será clasificado como DLT a partir de CTCAE 5.0 grado 4.

En la primera etapa, en ausencia de eventos de DLT en tres sujetos de la misma cohorte, se asignará una ID y se administrará una infusión al primer sujeto de la siguiente cohorte. Si los eventos de DLT ocurren en 1 de 3 sujetos en la misma cohorte, esta cohorte incluirá además a 3 sujetos que recibirán la misma dosis de ANB-004 con la que se observó el evento de DLT. Si ocurren eventos de DLT en 2 o más de 3 sujetos dentro de la misma cohorte, se suspende la asignación de ID/infusión en sujetos/estudio subsiguientes.

En la segunda etapa, si el IDMC juzga que la dosis potencialmente terapéutica se usó previamente en una de las cohortes, se incluirán 6 sujetos adicionales en esta cohorte.

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Estimado)

40

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Estudio Contacto

  • Nombre: Maria Morozova, MD, PhD
  • Número de teléfono: +7 (985) 910 28 13
  • Correo electrónico: morozovama@biocad.ru

Ubicaciones de estudio

  • Bielorrusia
      • Minsk, Bielorrusia
        • Reclutamiento
        • 1. State Institution Republican Scientific and Practical Center "Mother and Child"
        • Contacto:
  • Federación Rusa
      • Ekaterinburg, Federación Rusa, 620149
        • Reclutamiento
        • State Autonomous Healthcare Institution of the Sverdlovsk Region "Regional Children's Clinical Hospital"
        • Contacto:
      • Moscow, Federación Rusa, 117997
        • Reclutamiento
        • Federal State Autonomous Educational Institution of Higher Education "N.I. Pirogov Russian National Research Medical University", Ministry of Health of the Russian Federation
        • Contacto:
      • Moscow, Federación Rusa, 119991
        • Reclutamiento
        • Federal State Autonomous Institution "National Medical Research Center for Children's Health", Ministry of Health of the Russian Federation
        • Contacto:
      • Saint Petersburg, Federación Rusa, 194100
        • Reclutamiento
        • Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education "St. Petersburg State Pediatric Medical University", Ministry of Health of the Russian Federation
        • Contacto:
      • Saint Petersburg, Federación Rusa, 197341
        • Reclutamiento
        • Federal State Budgetary Institution "V. A. Almazov National Medical Research Center" of the Ministry of Health of the Russian Federation
        • Contacto:

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

No mayor que 7 meses (Niño)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Descripción

Criterios de inclusión:

  1. Formulario de consentimiento informado para la participación en el estudio firmado por el representante legal del sujeto;
  2. Sujetos de cualquiera de los sexos menores de 240 días al momento de firmar la Hoja de Información para el Representante Legal del Sujeto del Estudio Clínico con el Formulario de Consentimiento Informado;
  3. Un diagnóstico de 5q-SMA establecido clínicamente y confirmado por pruebas de genética molecular (deleción homocigota del exón 7 del gen SMN1 o deleción heterocigota del exón 7 + mutación puntual confirmada del gen SMN1) y 2 copias del gen SMN2, con una edad de inicio hasta 180 días desde el nacimiento;
  4. La capacidad del representante legal del sujeto, a juicio del Investigador, para percibir información y seguir los procedimientos del Protocolo.

Criterio de exclusión:

  1. Un diagnóstico de infección por VIH, hepatitis B, hepatitis C, sífilis congénita en el sujeto de estudio, así como un diagnóstico documentado de infección por VIH en la madre del sujeto de estudio. Nota: la hepatitis B y/o hepatitis C y/o sífilis documentada en la madre de un sujeto de estudio no es un criterio de exclusión en este estudio clínico, siempre que se sigan las reglas estándar de lactancia materna o que el sujeto no sea amamantado debido al bajo riesgo de transmisión de los virus de la hepatitis B y C y Treponema pallidum de madre a hijo a través de la leche materna;
  2. Falta de voluntad del representante legal para utilizar métodos alternativos de alimentación (sonda nasogástrica, gastrostomía) en caso de trastornos de la deglución y riesgo de aspiración;
  3. Título de anticuerpos anti-AAV9 >1:50 determinado por ELISA. Nota: si el título de anticuerpos anti-AAV9 de detección de un sujeto es >1:50, el título de anticuerpos anti-AAV9 se puede determinar de nuevo. Los sujetos con títulos de anticuerpos anti-AAV9 ≤1:50 en la segunda prueba pueden incluirse en el estudio;
  4. Necesidad de soporte respiratorio por ≥16 horas por día o traqueotomía;
  5. Tratamiento con nusinersen, risdiplam, branaplam, onasemnogene abeparvovec u otros oligonucleótidos antisentido/modificadores de empalme selectivos de SMN2 o medicamentos de terapia génica para la transducción de SMN1 u otros medicamentos de terapia génica basados ​​en AAV independientemente del serotipo utilizado previamente (desde el nacimiento) o planificado para el período principal del estudio , es decir, dentro de los 12 meses posteriores a la administración del producto en investigación.
  6. La necesidad de usar cualquier medicamento para el tratamiento de miopatía o neuropatía, medicamentos para el tratamiento de la diabetes, terapia inmunosupresora en curso o la necesidad de terapia inmunosupresora después del inicio del estudio (por ejemplo, glucocorticoides (excepto para la premedicación y la posmedicación). ), ciclosporina, tacrolimus, metotrexato, ciclofosfamida, inmunoglobulina intravenosa, rituximab, etc.);

  7. Sujetos con los siguientes resultados de pruebas de laboratorio en la selección:

    • actividad aumentada de transaminasas (ALT, AST) o GGT >2xLSN;
    • nivel de bilirrubina total ≥34 µmol/L;
    • nivel de creatinina ≥160 µmol/L;
    • hemoglobina <80 g/L y >180 g/L;
    • Recuento de leucocitos >20x109/L;
    • Nivel de troponina I >LSN.
  8. Cualquier enfermedad concomitante que, en opinión del Investigador, pueda afectar la seguridad de ANB-004 en el sujeto o tener un impacto significativo en la evaluación de los resultados de la terapia AME;
  9. Un diagnóstico de insuficiencia hepática aguda o crónica en la selección;
  10. Una alergia o intolerancia conocida a cualquiera de los componentes del producto en investigación o al fármaco antes y después de la medicación (glucocorticoides);
  11. Participación simultánea del sujeto en otros estudios clínicos o participación previa en otro estudio clínico utilizando una terapia experimental.

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: No aleatorizado
  • Modelo Intervencionista: Asignación Secuencial
  • Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Experimental: Cohorte 1
Los sujetos de la Cohorte 1 recibirán ANB-004 en una dosis 1. Según la DLT, la cohorte puede incluir de 1 a 6 sujetos en la primera etapa y de 9 a 12 en la segunda etapa.
Genético: ANB-004, dosis 1
Vector viral adenoasociado que porta el gen SMN en infusión única en la dosis 1. La duración de la infusión es de unos 60 minutos.
Experimental: Cohorte 3
Los sujetos de la Cohorte 3, si están incluidos, recibirán el fármaco en una dosis 3. La dosis para la Cohorte 3 se determinará en la reunión del IDMC. Dependiendo del DLT, la cohorte puede incluir de 1 a 6 sujetos en la primera etapa y de 9 a 12 en la segunda etapa.
Genético: ANB-004, dosis 3
Vector vírico adenoasociado portador del gen SMN perfusión única a la dosis 3. La duración de la perfusión es de unos 60 minutos.
Experimental: Cohorte 2
Los sujetos de la Cohorte 2 recibirán ANB-004 en una dosis 2. La dosis para la Cohorte 2 se determinará en la reunión del IDMC. Dependiendo del DLT, la cohorte puede incluir de 1 a 6 sujetos en la primera etapa y de 9 a 12 en la segunda etapa.
Genético: ANB-004, dosis 2
Vector vírico adenoasociado portador del gen SMN perfusión única de la dosis 2. La duración de la perfusión es de unos 60 minutos.

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Proporción de sujetos con reacciones adversas
Periodo de tiempo: 12 meses
12 meses
Proporción de sujetos con reacciones adversas graves
Periodo de tiempo: 12 meses
12 meses
Proporción de sujetos con CTCAE 5.0 o DAIDS grado 3 o reacciones adversas superiores
Periodo de tiempo: 12 meses
Dado que algunos de los criterios de gravedad utilizados en el CTCAE no son aplicables a la población pediátrica, se propone utilizar la Tabla de clasificación de la gravedad de eventos adversos en adultos y pediátricos de la División de SIDA (DAIDS) de 2017 del Instituto Nacional de Alergias e Infecciones. Enfermedades.
12 meses
Tiempo desde la fecha de nacimiento hasta el evento
Periodo de tiempo: 12 meses
Tiempo desde la fecha de nacimiento hasta el inicio de un evento fatal o la necesidad de asistencia respiratoria invasiva mediante traqueotomía o la necesidad de asistencia respiratoria no invasiva durante al menos 16 horas al día durante ≥14 días consecutivos (en ausencia de enfermedad aguda reversible y excluyendo cirugía).
12 meses
Puntaje de desarrollo motor
Periodo de tiempo: 12 meses
La valoración se realizará mediante la escala de desarrollo motor de un niño sano, que refleja los hitos del desarrollo motor desde el nacimiento hasta una determinada edad.
12 meses
Cambio en la puntuación del examen neurológico infantil de Hammersmith (HINE)
Periodo de tiempo: 12 meses
Para evaluar la motricidad de los sujetos de estudio se utilizará el apartado 2 de esta escala; la evaluación se realizará en sujetos de 3 a 24 meses de edad.
12 meses

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Ocurrencia de evento
Periodo de tiempo: 12 meses
Sin evento fatal, sin necesidad de asistencia respiratoria invasiva mediante traqueotomía o asistencia respiratoria no invasiva durante al menos 16 horas al día durante ≥14 días consecutivos (en ausencia de enfermedad aguda reversible y excluyendo cirugía).
12 meses
Evidencia documentada de eficacia
Periodo de tiempo: 12 meses
Cambios en las capacidades funcionales y motrices: porcentaje y edad de niños que pueden voltearse y sentarse sin apoyo por más de 5, 10, 20 y 30 segundos en registros de video obtenidos durante una visita al centro de estudios y/o por un representante legal de el participante del estudio fuera del centro de estudio.
12 meses

Otras medidas de resultado

Medida de resultado
Periodo de tiempo
Proporción de sujetos con IgM e IgG detectables en la cápside de la proteína AAV9
Periodo de tiempo: 12 meses
12 meses
Proporción de sujetos con IgM e IgG detectables a la proteína SMN1
Periodo de tiempo: 12 meses
12 meses
Proporción de sujetos con células T detectables específicas de la cápside de AAV9
Periodo de tiempo: 12 meses
12 meses
Proporción de sujetos con células T detectables específicas del producto del transgén SMN
Periodo de tiempo: 12 meses
12 meses
Presencia del vector AAV9 en diversos fluidos corporales (suero, saliva, orina, heces)
Periodo de tiempo: 12 meses
12 meses

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Patrocinador

Biocad

Investigadores

  • Director de estudio: Arina V Zinkina-Orikhan, PhD, Director of Clinical Development Department, BIOCAD

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (Actual)

2 de febrero de 2023

Finalización primaria (Estimado)

1 de septiembre de 2025

Finalización del estudio (Estimado)

1 de agosto de 2030

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

14 de febrero de 2023

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

17 de febrero de 2023

Publicado por primera vez (Actual)

28 de febrero de 2023

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Estimado)

22 de febrero de 2024

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

21 de febrero de 2024

Última verificación

1 de febrero de 2024

Más información

Términos relacionados con este estudio

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • ANB-004-1

Plan de datos de participantes individuales (IPD)

¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?

NO

Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio

Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.

No

Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.

No

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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