Une étude de phase 1 sur la thérapie par lymphocytes T à récepteur d'antigène chimérique autologue JV-213 ciblant CD79b chez des adultes atteints de lymphomes à cellules B récidivants ou réfractaires

Critère d'intégration:

Les patients doivent répondre aux critères d'inclusion suivants afin d'être éligibles pour participer à cet essai :

1. Pour la cohorte d'escalade de dose : les patients éligibles incluront ceux atteints de lymphome à cellules B r/r, y compris LBCL (DLBCL, HGBCL, LBCL transformé à partir d'un lymphome indolent et PMBCL), FL, lymphome de la zone marginale et MCL après au moins 2 thérapies et lymphome de Burkitt après au moins 1 traitement systémique antérieur. Pour la cohorte d'extension de dose : les patients atteints de LBCL r/r (DLBCL, HGBCL, LBCL transformé à partir d'un lymphome indolent et PMBCL) et de grade 3B de LF seront éligibles
2. A reçu au moins 2 lignes de traitement antérieures, y compris un anticorps anti-CD20 et un traitement par anthracycline pour le LBCL, un anticorps anti-CD20 et un agent alkylant ou un traitement par le lénalidomide pour le LF, un anticorps anti-CD20 et un agent alkylant ou un traitement par le lénalidomide ou un inhibiteur de la BTK pour le lymphome de la zone marginale , et un anticorps anti-CD20 et un agent alkylant ou un traitement par inhibiteur de BTK pour le MCL. Les patients atteints d'un lymphome de Burkitt peuvent être éligibles après 1 ligne de traitement antérieur comprenant un traitement par anticorps anti-CD20 et anthracycline.
3. Les patients qui ont déjà reçu une thérapie cellulaire CAR CD19 utilisant l'anticorps FMC63 pour cibler CD19 sont éligibles et doivent être au moins 6 semaines après la perfusion CAR et avoir <5% de cellules T du sang périphérique exprimant la CAR précédente par évaluation par cytométrie en flux.
4. ≥18 ans
5. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1
6. Au moins une lésion mesurable selon la Classification de Lugano 201453
7. Au moins deux semaines ou 5 demi-vies, selon la plus courte des deux, doivent s'être écoulées depuis tout traitement anticancéreux systémique antérieur avant la leucaphérèse. Pour les patients traités avec des thérapies à base d'anticorps monoclonaux, au moins 4 semaines doivent s'être écoulées avant la leucaphérèse.
8. Les toxicités dues à un traitement antérieur doivent être stables et récupérées à ≤grade 1 (sauf pour les toxicités cliniquement non significatives telles que l'alopécie)
9. Nombre absolu de neutrophiles ≥1,0×10^9/L
10. Nombre absolu de lymphocytes ≥0,1×10^9/L
11. Numération plaquettaire ≥75×10^9/L
12. Clairance de la créatinine (telle qu'estimée par Cockcroft Gault) ≥ 45 mL/min
13. Sérum alanine transaminase (ALT) / aspartate transaminase (AST) ≤ 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN)
14. Bilirubine totale ≤ 2 mg/dL, sauf chez les patients atteints du syndrome de Gilbert.
15. Fraction d'éjection cardiaque ≥ 45 % sans signe d'épanchement péricardique cliniquement significatif
16. Saturation en oxygène de base ≥92 % sur l'air ambiant
17. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif (femmes ayant subi une hystérectomie et femmes âgées de plus de 45 ans et

Critère d'exclusion:

Les patients seront exclus de la participation à l'essai s'ils ont :

1. Lymphome actif du système nerveux central (SNC), y compris les patients présentant des cellules malignes détectables du liquide céphalo-rachidien ou des métastases cérébrales. Les patients atteints d'un lymphome du SNC antérieur qui ont été traités efficacement seront éligibles si le traitement a été terminé au moins un an avant l'inscription et qu'il n'y a aucune preuve de maladie sur l'IRM avec contraste de gadolinium au moment du dépistage.
2. Toute thérapie cellulaire CAR utilisant un anticorps non-FMC63.
3. Histoire de la transformation de Richter de la leucémie lymphoïde chronique
4. Autogreffe de cellules souches dans les 6 semaines.
5. Transplantation allogénique de cellules souches dans les 3 mois ou maladie active du greffon contre l'hôte.
6. Maladie auto-immune active (par ex. maladie de Crohn, polyarthrite rhumatoïde, lupus érythémateux disséminé) nécessitant une immunosuppression systémique/des agents modificateurs de la maladie systémique au cours de la dernière année ou une maladie inflammatoire (y compris la maladie du greffon contre l'hôte) nécessitant un traitement immunosuppresseur systémique. Le remplacement physiologique des corticostéroïdes jusqu'à 7,5 mg de prednisone ou équivalent par jour, et les corticostéroïdes topiques et inhalés sont autorisés.
7. Antécédents de toute forme d'immunodéficience primaire qui, de l'avis de l'investigateur, peut affecter l'efficacité du produit CAR-T.
8. Antécédents de l'une des affections cardiovasculaires suivantes au cours des 6 derniers mois : insuffisance cardiaque de classe III ou IV telle que définie par la New York Heart Association, angioplastie cardiaque ou stenting, infarctus du myocarde, angor instable ou autre maladie cardiaque cliniquement significative.
9. Antécédents de malignité autre qu'un cancer de la peau autre que le mélanome ou un carcinome in situ (par ex. col de l'utérus, vessie, sein) à moins qu'il n'y ait pas eu de maladie depuis au moins 2 ans et qu'il ait été traité à visée curative. Les patients ayant des antécédents de malignité dont l'histoire naturelle ou le traitement (par ex. l'hormonothérapie) n'a pas le potentiel d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du régime expérimental de l'avis de l'investigateur peut être inclus.
10. Présence d'une infection fongique, bactérienne, virale ou autre qui n'est pas contrôlée ou qui nécessite des antimicrobiens par voie intraveineuse pour la prise en charge. Une infection urinaire simple et une pharyngite bactérienne non compliquée ou des infections cutanées localisées sont autorisées si elles répondent au traitement actif et après consultation avec l'investigateur principal.
11. Antécédents connus d'infection par le VIH ou l'hépatite B (AgHBs positif) ou le virus de l'hépatite C (anti-VHC positif). Des antécédents d'hépatite B ou d'hépatite C sont autorisés si la charge virale est indétectable par PCR quantitative et/ou test d'acide nucléique.
12. Antécédents ou présence de troubles du SNC tels que troubles convulsifs, ischémie/hémorragie cérébrovasculaire, démence, maladie cérébelleuse ou toute maladie auto-immune avec atteinte du SNC
13. Patients atteints d'un lymphome auriculaire cardiaque ou ventriculaire cardiaque
14. Nécessité d'un traitement urgent en raison d'un effet de masse tumorale tel qu'une occlusion intestinale ou une compression des vaisseaux sanguins
15. Toute condition médicale susceptible d'interférer avec l'évaluation de la sécurité ou de l'efficacité du traitement à l'étude
16. Vaccin vivant ≤ 6 semaines avant le début prévu du régime de conditionnement
17. Femmes en âge de procréer qui sont enceintes ou qui allaitent en raison des effets potentiellement dangereux de la chimiothérapie de conditionnement sur le fœtus ou le nourrisson.
18. Femmes en âge de procréer et hommes en âge de procréer qui ne souhaitent pas pratiquer deux méthodes de contraception à partir du moment du consentement jusqu'à 6 mois après la perfusion du médicament à l'étude
19. De l'avis de l'investigateur, il est peu probable que le patient effectue toutes les visites ou procédures d'étude requises par le protocole, y compris les visites de suivi, ou qu'il se conforme aux exigences de participation à l'étude.