Eine Phase-1-Studie zur JV-213-Autolog-CD79b-gerichteten chimären Antigenrezeptor-T-Zell-Therapie bei Erwachsenen mit rezidiviertem oder refraktärem B-Zell-Lymphom

Einschlusskriterien:

Patienten müssen die folgenden Einschlusskriterien erfüllen, um an dieser Studie teilnehmen zu können:

1. Für die Dosiseskalationskohorte: Zu den berechtigten Patienten gehören Patienten mit r/r B-Zell-Lymphom, einschließlich LBCL (DLBCL, HGBCL, LBCL, transformiert aus indolentem Lymphom und PMBCL), FL, Marginalzonen-Lymphom und MCL nach mindestens 2 vorangegangenen systemischen Behandlungen Therapien und Burkitt-Lymphom nach mindestens 1 vorangegangener systemischer Therapie. Für die Dosiserweiterungskohorte: Patienten mit r/r LBCL (DLBCL, HGBCL, LBCL transformiert von indolentem Lymphom und PMBCL) und FL-Grad 3B sind geeignet
2. Erhielt mindestens 2 vorherige Therapielinien, einschließlich Anti-CD20-Antikörper und Anthrazyklin-Therapie für LBCL, Anti-CD20-Antikörper und Alkylierungsmittel oder Lenalidomid-Therapie für FL, Anti-CD20-Antikörper und Alkylierungsmittel oder Lenalidomid- oder BTK-Inhibitor-Therapie für Marginalzonen-Lymphom und Anti-CD20-Antikörper und Alkylierungsmittel oder BTK-Inhibitor-Therapie für MCL. Patienten mit Burkitt-Lymphom können nach 1 Linie vorheriger Therapie, einschließlich Anti-CD20-Antikörper- und Anthrazyklintherapie, in Frage kommen.
3. Patienten, die zuvor eine CD19-CAR-Zelltherapie mit FMC63-Antikörpern zur Ausrichtung auf CD19 erhalten haben, sind teilnahmeberechtigt und müssen mindestens 6 Wochen nach der CAR-Infusion sein und <5 % der peripheren Blut-T-Zellen aufweisen, die den vorherigen CAR exprimieren, gemäß durchflusszytometrischer Beurteilung.
4. ≥18 Jahre alt
5. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-1
6. Mindestens eine messbare Läsion gemäß der Klassifikation von Lugano 201453
7. Seit einer vorangegangenen systemischen Antikrebstherapie vor der Leukapherese müssen mindestens zwei Wochen oder 5 Halbwertszeiten vergangen sein, je nachdem, welcher Wert kürzer ist. Bei Patienten, die mit Therapien auf Basis monoklonaler Antikörper behandelt werden, müssen vor der Leukapherese mindestens 4 Wochen vergangen sein.
8. Toxizitäten aufgrund einer vorherigen Therapie müssen stabil sein und sich auf ≤ Grad 1 erholt haben (mit Ausnahme von klinisch nicht signifikanten Toxizitäten wie Alopezie)
9. Absolute Neutrophilenzahl von ≥ 1,0 × 10 ^ 9 / l
10. Absolute Lymphozytenzahl von ≥ 0,1 × 10 ^ 9 / l
11. Thrombozytenzahl von ≥75×10^9/L
12. Kreatinin-Clearance (geschätzt von Cockcroft Gault) ≥45 ml/min
13. Serum-Alanin-Transaminase (ALT) / Aspartat-Transaminase (AST) ≤ 5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN)
14. Gesamtbilirubin ≤ 2 mg/dl, außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom.
15. Herzauswurffraktion ≥45 % ohne Anzeichen eines klinisch signifikanten Perikardergusses
16. Baseline-Sauerstoffsättigung ≥92 % in Raumluft
17. Frauen im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben (Frauen, die sich einer Hysterektomie unterzogen haben, und Frauen, die älter als 45 Jahre sind und

Ausschlusskriterien:

Patienten werden von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen, wenn sie:

1. Aktives Lymphom des Zentralnervensystems (ZNS), einschließlich Patienten mit nachweisbaren bösartigen Zellen der Zerebrospinalflüssigkeit oder Hirnmetastasen. Patienten mit vorherigem ZNS-Lymphom, das wirksam behandelt wurde, kommen in Frage, wenn die Behandlung mindestens ein Jahr vor der Aufnahme abgeschlossen wurde und es zum Zeitpunkt des Screenings keine Hinweise auf eine Erkrankung im MRT mit Gadolinium-Kontrast gibt.
2. Jede CAR-Zelltherapie mit Nicht-FMC63-Antikörpern.
3. Geschichte von Richters Transformation der chronischen lymphatischen Leukämie
4. Autologe Stammzelltransplantation innerhalb von 6 Wochen.
5. Allogene Stammzelltransplantation innerhalb von 3 Monaten oder aktive Graft-versus-Host-Krankheit.
6. Aktive Autoimmunerkrankung (z. Morbus Crohn, rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus erythematodes), die innerhalb des letzten 1 Jahres eine systemische Immunsuppression/systemische krankheitsmodifizierende Mittel erforderten, oder eine entzündliche Erkrankung (einschließlich Graft-versus-Host-Erkrankung), die eine systemische immunsuppressive Therapie erforderte. Physiologischer Ersatz von Kortikosteroiden bis zu 7,5 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag sowie topische und inhalative Kortikosteroide sind erlaubt.
7. Vorgeschichte jeglicher Form von primärer Immunschwäche, die nach Meinung des Prüfarztes die Wirksamkeit des CAR-T-Produkts beeinträchtigen kann.
8. Vorgeschichte einer der folgenden kardiovaskulären Erkrankungen innerhalb der letzten 6 Monate: Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV gemäß der Definition der New York Heart Association, Herzangioplastie oder Stenting, Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris oder andere klinisch signifikante Herzerkrankungen.
9. Anamnestisch andere bösartige Erkrankungen als Nicht-Melanom-Hautkrebs oder Carcinoma in situ (z. Zervix, Blase, Brust), es sei denn, sie sind seit mindestens 2 Jahren krankheitsfrei und werden mit kurativer Absicht behandelt. Patienten mit einer bösartigen Vorgeschichte, deren natürliche Vorgeschichte oder Behandlung (z. Hormontherapie) nach Ansicht des Prüfarztes nicht das Potenzial hat, die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbeurteilung des Prüfschemas zu beeinträchtigen, können eingeschlossen werden.
10. Vorhandensein einer Pilz-, Bakterien-, Virus- oder anderen Infektion, die unkontrolliert ist oder intravenöse antimikrobielle Mittel zur Behandlung erfordert. Einfache Harnwegsinfektionen und unkomplizierte bakterielle Pharyngitis oder lokalisierte Hautinfektionen sind zulässig, wenn sie auf eine aktive Behandlung ansprechen und nach Rücksprache mit dem Hauptprüfarzt.
11. Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit HIV oder Hepatitis B (HBsAg-positiv) oder Hepatitis C-Virus (Anti-HCV-positiv). Eine Vorgeschichte von Hepatitis B oder Hepatitis C ist zulässig, wenn die Viruslast per quantitativer PCR und/oder Nukleinsäuretests nicht nachweisbar ist.
12. Vorgeschichte oder Vorhandensein von ZNS-Erkrankungen wie Krampfanfällen, zerebrovaskulärer Ischämie/Blutung, Demenz, Kleinhirnerkrankung oder jeder Autoimmunerkrankung mit ZNS-Beteiligung
13. Patienten mit kardialer atrialer oder kardialer ventrikulärer Lymphombeteiligung
14. Notwendigkeit einer dringenden Therapie aufgrund von Tumormasseneffekten wie Darmverschluss oder Blutgefäßkompression
15. Jeglicher medizinischer Zustand, der wahrscheinlich die Bewertung der Sicherheit oder Wirksamkeit der Studienbehandlung beeinträchtigt
16. Lebendimpfstoff ≤6 Wochen vor dem geplanten Beginn des Konditionierungsregimes
17. Frauen im gebärfähigen Alter, die schwanger sind oder stillen, wegen der potenziell gefährlichen Wirkungen der konditionierenden Chemotherapie auf den Fötus oder Säugling.
18. Frauen im gebärfähigen Alter und Männer im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, zwei Methoden der Empfängnisverhütung ab dem Zeitpunkt der Einwilligung bis 6 Monate nach der Infusion des Studienmedikaments zu praktizieren
19. Nach Einschätzung des Prüfarztes ist es unwahrscheinlich, dass der Patient alle im Protokoll vorgeschriebenen Studienbesuche oder Verfahren, einschließlich Nachsorgebesuche, abschließt oder die Studienanforderungen für die Teilnahme erfüllt.