Un estudio de fase 1 de la terapia de células T con receptor de antígeno quimérico dirigido a CD79b autólogo JV-213 en adultos con linfomas de células B en recaída o refractarios

Criterios de inclusión:

Los pacientes deben cumplir con los siguientes criterios de inclusión para ser elegibles para participar en este ensayo:

1. Para la cohorte de aumento de dosis: Los pacientes elegibles incluirán aquellos con linfoma de células B r/r que incluye LBCL (DLBCL, HGBCL, LBCL transformado de linfoma indolente y PMBCL), FL, linfoma de la zona marginal y LCM después de al menos 2 linfomas sistémicos previos. terapias y linfoma de Burkitt después de al menos 1 terapia sistémica previa. Para la cohorte de expansión de dosis: serán elegibles los pacientes con LBCL r/r (DLBCL, HGBCL, LBCL transformado de linfoma indolente y PMBCL) y FL grado 3B
2. Recibió al menos 2 líneas de terapia anteriores, incluida la terapia con anticuerpos anti-CD20 y antraciclina para LBCL, terapia con anticuerpos anti-CD20 y agente alquilante o lenalidomida para FL, terapia con anticuerpos anti-CD20 y agente alquilante o lenalidomida o inhibidor de BTK para linfoma de la zona marginal , y anticuerpo anti-CD20 y agente alquilante o terapia inhibidora de BTK para MCL. Los pacientes con linfoma de Burkitt pueden ser elegibles después de 1 línea de terapia previa que incluye anticuerpos anti-CD20 y terapia con antraciclinas.
3. Los pacientes que han recibido una terapia anterior con células CAR CD19 usando el anticuerpo FMC63 para atacar CD19 son elegibles y deben estar al menos 6 semanas después de la infusión de CAR y tener <5 % de células T de sangre periférica que expresen CAR previa mediante evaluación de citometría de flujo.
4. ≥18 años de edad
5. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-1
6. Al menos una lesión medible según la Clasificación de Lugano 201453
7. Deben haber transcurrido al menos dos semanas o 5 vidas medias, lo que sea más corto, desde cualquier tratamiento anticanceroso sistémico anterior a la leucoaféresis. Para los pacientes tratados con terapias basadas en anticuerpos monoclonales, deben haber transcurrido al menos 4 semanas antes de la leucoaféresis.
8. Las toxicidades debidas a la terapia previa deben ser estables y recuperarse a ≤ grado 1 (excepto las toxicidades clínicamente no significativas, como la alopecia)
9. Recuento absoluto de neutrófilos ≥1,0×10^9/L
10. Conteo absoluto de linfocitos de ≥0.1×10^9/L
11. Recuento de plaquetas de ≥75×10^9/L
12. Aclaramiento de creatinina (estimado por Cockcroft Gault) ≥45 ml/min
13. Alanina transaminasa sérica (ALT)/aspartato transaminasa (AST) ≤5 veces el límite superior normal (LSN)
14. Bilirrubina total ≤2 mg/dL, excepto en pacientes con síndrome de Gilbert.
15. Fracción de eyección cardíaca ≥45% sin evidencia de derrame pericárdico clínicamente significativo
16. Saturación de oxígeno basal ≥92 % en aire ambiente
17. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (mujeres que se han sometido a una histerectomía y mujeres mayores de 45 años y

Criterio de exclusión:

Los pacientes serán excluidos de participar en el ensayo si tiene:

1. Linfoma activo del sistema nervioso central (SNC), incluidos pacientes con células malignas detectables en el líquido cefalorraquídeo o metástasis cerebrales. Los pacientes con linfoma del SNC anterior que hayan recibido un tratamiento eficaz serán elegibles si el tratamiento se completó al menos un año antes de la inscripción y no hay evidencia de enfermedad en la resonancia magnética con contraste de gadolinio en el momento de la selección.
2. Cualquier terapia con células CAR que utilice un anticuerpo que no sea FMC63.
3. Historia de la transformación de Richter de la leucemia linfocítica crónica
4. Autotrasplante de células madre en 6 semanas.
5. Trasplante alogénico de células madre dentro de los 3 meses o enfermedad activa de injerto contra huésped.
6. Enfermedad autoinmune activa (p. enfermedad de Crohn, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico) que requieren inmunosupresión sistémica/agentes modificadores de la enfermedad sistémica en el último año o enfermedad inflamatoria (incluida la enfermedad de injerto contra huésped) que requiere terapia inmunosupresora sistémica. Se permite la reposición fisiológica de corticoides de hasta 7,5 mg de prednisona o equivalente al día, y corticoides tópicos e inhalados.
7. Antecedentes de cualquier forma de inmunodeficiencia primaria que, en opinión del investigador, pueda afectar la eficacia del producto CAR-T.
8. Antecedentes de cualquiera de las siguientes afecciones cardiovasculares en los últimos 6 meses: insuficiencia cardíaca de clase III o IV según la definición de la New York Heart Association, angioplastia cardíaca o colocación de stent, infarto de miocardio, angina inestable u otra enfermedad cardíaca clínicamente significativa.
9. Historial de malignidad que no sea cáncer de piel no melanoma o carcinoma in situ (p. cuello uterino, vejiga, mama) a menos que esté libre de enfermedad durante al menos 2 años y se trate con intención curativa. Pacientes con antecedentes de malignidad cuya historia natural o tratamiento (p. terapia hormonal) no tiene el potencial de interferir con la seguridad o la evaluación de la eficacia del régimen de investigación en la opinión del investigador.
10. Presencia de infecciones fúngicas, bacterianas, virales u otras que no estén controladas o que requieran antimicrobianos intravenosos para su manejo. Se permiten infecciones simples del tracto urinario y faringitis bacterianas no complicadas o infecciones cutáneas localizadas si responden al tratamiento activo y previa consulta con el investigador principal.
11. Antecedentes conocidos de infección por VIH o hepatitis B (HBsAg positivo) o virus de la hepatitis C (anti-VHC positivo). Se permite un historial de hepatitis B o hepatitis C si la carga viral es indetectable por PCR cuantitativa y/o prueba de ácido nucleico.
12. Antecedentes o presencia de trastornos del SNC como trastorno convulsivo, isquemia/hemorragia cerebrovascular, demencia, enfermedad cerebelosa o cualquier enfermedad autoinmune con afectación del SNC
13. Pacientes con compromiso de linfoma cardiaco auricular o cardiaco ventricular
14. Necesidad de tratamiento urgente debido al efecto de masa tumoral, como obstrucción intestinal o compresión de vasos sanguíneos
15. Cualquier condición médica que pueda interferir con la evaluación de la seguridad o eficacia del tratamiento del estudio.
16. Vacuna viva ≤6 semanas antes del inicio planificado del régimen de acondicionamiento
17. Mujeres en edad fértil que están embarazadas o amamantando debido a los efectos potencialmente peligrosos de la quimioterapia de acondicionamiento en el feto o el bebé.
18. Mujeres en edad fértil y hombres en edad fértil que no estén dispuestos a practicar dos métodos anticonceptivos desde el momento del consentimiento hasta 6 meses después de la infusión del fármaco del estudio.
19. A juicio del investigador, es poco probable que el paciente complete todas las visitas o procedimientos del estudio requeridos por el protocolo, incluidas las visitas de seguimiento, o que cumpla con los requisitos del estudio para participar.