Et fase 1-studie af JV-213 autolog CD79b-målrettet kimærisk antigenreceptor T-celleterapi hos voksne med recidiverende eller refraktære B-celle lymfomer

Inklusionskriterier:

Patienter skal opfylde følgende inklusionskriterier for at være berettiget til deltagelse i dette forsøg:

1. For dosiseskaleringskohorten: Kvalificerede patienter vil inkludere dem med r/r B-celle lymfom inklusive LBCL (DLBCL, HGBCL, LBCL transformeret fra indolent lymfom og PMBCL), FL, marginal zone lymfom og MCL efter mindst 2 tidligere systemisk behandlinger og Burkitt lymfom efter mindst 1 tidligere systemisk behandling. For dosisudvidelseskohorten: Patienter med r/r LBCL (DLBCL, HGBCL, LBCL transformeret fra indolent lymfom og PMBCL) og FL grad 3B vil være kvalificerede
2. Modtaget mindst 2 tidligere behandlingslinjer, inklusive anti-CD20-antistof- og antracyklinbehandling for LBCL, anti-CD20-antistof og alkyleringsmiddel eller lenalidomid-behandling for FL, anti-CD20-antistof og alkyleringsmiddel eller lenalidomid- eller BTK-hæmmerbehandling for marginalzonelymfom og anti-CD20-antistof og alkyleringsmiddel eller BTK-hæmmerbehandling for MCL. Patienter med Burkitt lymfom kan være berettigede efter 1 linje af tidligere behandling, inklusive anti-CD20 antistof og antracyklinbehandling.
3. Patienter, der tidligere har modtaget CD19 CAR-celleterapi med FMC63-antistof til at målrette CD19, er kvalificerede og skal være mindst 6 uger efter CAR-infusion og have <5 % af T-celler fra perifert blod, der udtrykker den tidligere CAR ved flowcytometrivurdering.
4. ≥18 år
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0-1
6. Mindst én målbar læsion i henhold til Lugano 2014-klassifikationen53
7. Mindst to uger eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest, skal være forløbet siden enhver tidligere systemisk anti-cancerbehandling før leukaferese. For patienter, der behandles med monoklonale antistof-baserede terapier, skal der være gået mindst 4 uger før leukaferese.
8. Toksiciteter som følge af tidligere behandling skal være stabile og genfindes til ≤grad 1 (bortset fra klinisk ikke-signifikante toksiciteter såsom alopeci)
9. Absolut neutrofiltal på ≥1,0×10^9/L
10. Absolut lymfocyttal på ≥0,1×10^9/L
11. Blodpladetal på ≥75×10^9/L
12. Kreatininclearance (som estimeret af Cockcroft Gault) ≥45 ml/min.
13. Serum alanin transaminase (ALT) / aspartat transaminase (AST) ≤5 gange den øvre grænse for normal (ULN)
14. Total bilirubin ≤2 mg/dL, undtagen hos patienter med Gilberts syndrom.
15. Hjerteudstødningsfraktion ≥45 % uden tegn på klinisk signifikant perikardiel effusion
16. Baseline iltmætning ≥92% på rumluft
17. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest (kvinder, der har fået foretaget hysterektomi og kvinder, der er over 45 år og

Ekskluderingskriterier:

Patienter vil blive udelukket fra at deltage i forsøget, hvis han/hun har:

1. Aktivt centralnervesystem (CNS) lymfom inklusive patienter med påviselige cerebrospinalvæske maligne celler eller hjernemetastaser. Patienter med tidligere CNS-lymfom, som er blevet effektivt behandlet, vil være berettigede, hvis behandlingen blev afsluttet mindst et år før indskrivningen, og der ikke er tegn på sygdom på MR med gadoliniumkontrast på screeningstidspunktet.
2. Enhver CAR-celleterapi under anvendelse af ikke-FMC63-antistof.
3. Historie om Richters transformation af kronisk lymfatisk leukæmi
4. Autolog stamcelletransplantation inden for 6 uger.
5. Allogen stamcelletransplantation inden for 3 måneder eller aktiv graft versus værtssygdom.
6. Aktiv autoimmun sygdom (f. Crohns sygdom, reumatoid arthritis, systemisk lupus erythematosus), der kræver systemisk immunsuppression/systemisk sygdomsmodificerende midler inden for det sidste 1 år eller inflammatorisk sygdom (herunder graft versus host-sygdom), der kræver systemisk immunsuppressiv behandling. Fysiologisk udskiftning af kortikosteroider på op til 7,5 mg prednison eller tilsvarende pr. dag samt topiske og inhalerede kortikosteroider er tilladt.
7. Anamnese med enhver form for primær immundefekt, som efter investigatorens mening kan påvirke effekten af ​​CAR-T-produktet.
8. Anamnese med en af ​​følgende kardiovaskulære tilstande inden for de seneste 6 måneder: Klasse III eller IV hjertesvigt som defineret af New York Heart Association, hjerteangioplastik eller stenting, myokardieinfarkt, ustabil angina eller anden klinisk signifikant hjertesygdom.
9. Anamnese med anden malignitet end ikke-melanom hudkræft eller carcinoma in situ (f. livmoderhals, blære, bryst), medmindre sygdomsfri i mindst 2 år og behandlet med helbredende hensigter. Patienter med en tidligere malignitetshistorie, hvis naturlige historie eller behandling (f. hormonbehandling) ikke har potentiale til at interferere med hverken sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet efter investigators opfattelse kan inkluderes.
10. Tilstedeværelse af svampe, bakteriel, viral eller anden infektion, der er ukontrolleret eller kræver intravenøse antimikrobielle midler til behandling. Simpel urinvejsinfektion og ukompliceret bakteriel pharyngitis eller lokaliserede hudinfektioner er tilladt, hvis man reagerer på aktiv behandling og efter konsultation med den primære efterforsker.
11. Kendt historie med infektion med HIV eller hepatitis B (HBsAg-positiv) eller hepatitis C-virus (anti-HCV-positiv). En historie med hepatitis B eller hepatitis C er tilladt, hvis virusmængden ikke kan påvises pr. kvantitativ PCR og/eller nukleinsyretest.
12. Anamnese eller tilstedeværelse af CNS-lidelser såsom krampeanfald, cerebrovaskulær iskæmi/blødning, demens, cerebellar sygdom eller enhver autoimmun sygdom med CNS-involvering
13. Patienter med hjerteatriel eller hjerteventrikulær lymfom involvering
14. Krav om akut behandling på grund af tumormasseeffekt såsom tarmobstruktion eller blodkarkompression
15. Enhver medicinsk tilstand, der sandsynligvis vil forstyrre vurderingen af ​​sikkerhed eller effektivitet af undersøgelsesbehandling
16. Levende vaccine ≤6 uger før planlagt start af konditioneringsregimen
17. Kvinder i den fødedygtige alder, som er gravide eller ammer på grund af de potentielt farlige virkninger af den konditionerende kemoterapi på fosteret eller spædbarnet.
18. Kvinder i den fødedygtige alder og mænd i den fødedygtige alder, som ikke er villige til at praktisere to præventionsmetoder fra tidspunktet for samtykke til 6 måneder efter infusion af undersøgelseslægemidlet
19. Efter investigators vurdering er det usandsynligt, at patienten gennemfører alle protokolkrævede undersøgelsesbesøg eller procedurer, herunder opfølgningsbesøg, eller overholder undersøgelseskravene for deltagelse.