Une étude de phase 1/2 CB-103 avec ou sans vénétoclax chez des patients atteints de NOTCH ACC

Critère d'intégration:

• Les participants doivent avoir un carcinome adénoïde kystique (ACC) confirmé histologiquement avec des signes de maladie incurable récurrente, métastatique ou avancée provenant de tout site primaire.
• Mutation activatrice de la voie de signalisation NOTCH.
• Dans la cohorte 1 uniquement, les patients doivent être naïfs de tout traitement systémique pour un ACC métastatique récurrent (une chimiothérapie systémique antérieure dans le cadre d'une prise en charge définitive ou curative est autorisée).

• Dans la cohorte 2 uniquement, traitement antérieur par ITK VEGFR multicible (agent unique) avec le lenvatinib comme seul traitement pour l'ACC métastatique récurrent, et traitement immédiatement antérieur avant l'inscription ; le patient doit être resté sous lenvatinib pendant 12 semaines ou plus et avoir obtenu un bénéfice clinique à un moment donné au cours du traitement (réponse ou stabilité) avant la progression documentée de la maladie. Une chimiothérapie systémique antérieure dans le cadre d'une prise en charge définitive ou curative est autorisée.

  --Tout participant doit obtenir l'approbation préalable de l'assurance pour rembourser le lenvatinib oral, ou une assistance médicamenteuse hors AMM pour obtenir le lenvatinib pendant la durée de l'étude ou accepter de payer lui-même le lenvatinib oral ou obtenir l'engagement institutionnel du site de l'étude pour fournir lenvatinib.

• 18 ans ou plus
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1
• Patients capables et désireux d'avaler des gélules ou des comprimés
• Au moins une lésion mesurable (RECIST v1.1)

• Le participant doit avoir une fonction d'organe et de moelle telle que définie ci-dessous dans les 14 jours précédant l'inscription à l'étude (ULN = limite supérieure de la normale par établissement):

  • Numération absolue des neutronsphiles (ANC) ≥1 x 109/L
  • Hémoglobine (Hb) ≥9 g/dL
  • Numération plaquettaire ≥75 x 109/L (sans transfusion au cours des 5 derniers jours)
  • Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine sérique (ClCr) ≥ 50 ml/min (estimée par la formule de Cockcroft-Gault)
  • Aspartate aminotransférase sérique (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 x LSN ; si les anomalies de la fonction hépatique sont dues à une tumeur maligne sous-jacente et à des métastases hépatiques connues, alors l'AST et l'ALT doivent être ≤ 5x LSN
  • Bilirubine sérique totale ≤1,5x LSN
• Une protéinurie de base avec une valeur d'analyse d'urine ou de bandelette réactive urinaire de 2+ nécessite un rapport protéine urinaire/créatinine ponctuel <0,3 (ou une valeur de protéine de collecte d'urine sur 24 heures <300 mg/g) dans la cohorte 2 uniquement
• Les participants avec des métastases cérébrales ou du SNC traitées sont éligibles si l'imagerie cérébrale de suivi après un traitement dirigé par le SNC ne montre aucune preuve convaincante de progression et si les patients sont stables sur le plan neurologique sans nouveaux déficits neurologiques.
• Les sujets féminins en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 7 jours précédant le début du traitement à l'étude.
• Les sujets féminins et masculins en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate pour éviter une grossesse (avec une certitude d'au moins 99 %) depuis le dépistage jusqu'à 90 jours ou 3 mois après la fin du traitement (voir l'annexe B).

Les participants ayant une tumeur maligne antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement n'a pas le potentiel d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du régime expérimental sont éligibles pour cet essai.

Critère d'exclusion:

• Le participant a des métastases du SNC non traitées ou cliniquement symptomatiques et/ou une méningite carcinomateuse
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable ou une arythmie cardiaque instable
• Altération de la fonction gastro-intestinale ou présence d'une maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption des agents de l'étude (par ex. maladies ulcéreuses, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption ou résection de l'intestin grêle)
• Femmes enceintes ou allaitantes. Les femmes enceintes sont exclues de cette étude en raison du potentiel d'effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'événements indésirables chez les nourrissons allaités secondaires au traitement de la mère, l'allaitement doit être interrompu.
• Radiothérapie dans la semaine suivant l'administration initiale du médicament à l'étude, à moins que le rayonnement ne comprenne un champ limité à une structure non viscérale (par ex. métastase osseuse)
• Patients sous anticoagulants nécessitant une surveillance de l'INR (comme la warfarine)
• QTcF corrigé > 450 msec pour les hommes et > 470 msec pour les femmes lors du dépistage