Uno studio di fase 1/2 CB-103 con o senza Venetoclax in pazienti con NOTCH ACC

Criterio di inclusione:

• I partecipanti devono avere un carcinoma adenoideo cistico (ACC) confermato istologicamente con evidenza di malattia incurabile ricorrente, metastatica o avanzata derivante da qualsiasi sito primario.
• Mutazione attivante nella via di segnalazione NOTCH.
• Solo nella coorte 1, i pazienti devono essere naïve alla terapia sistemica per ACC metastatico ricorrente (è consentita una precedente chemioterapia sistemica come parte della gestione dell'intento curativo o definitivo).

• Solo nella coorte 2, precedente terapia VEGFR TKI multitargeting (agente singolo) con lenvatinib come unico trattamento per ACC metastatico ricorrente e terapia immediatamente precedente prima dell'arruolamento; il paziente deve essere rimasto in trattamento con lenvatinib per 12 settimane o più e aver ottenuto un beneficio clinico a un certo punto durante la terapia (risposta o stabilità) prima della progressione documentata della malattia. È consentita una precedente chemioterapia sistemica come parte della gestione dell'intento curativo o definitivo.

  --Qualsiasi partecipante deve ottenere l'approvazione preventiva dell'assicurazione per il rimborso di lenvatinib orale o l'assistenza farmacologica off-label per assicurarsi lenvatinib per la durata dello studio o accettare di pagare autonomamente per lenvatinib orale o ottenere l'impegno istituzionale dal sito dello studio a fornire lenvatinib.

• Età 18 anni o più
• Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 o 1
• Pazienti in grado e disposti a deglutire capsule o compresse
• Almeno una lesione misurabile (RECIST v1.1)

• Il partecipante deve avere la funzione dell'organo e del midollo come definito di seguito entro 14 giorni prima della registrazione allo studio (ULN = limite superiore del normale per istituto):

  • Conta assoluta dei neutronifili (ANC) ≥1 x 109/L
  • Emoglobina (Hgb) ≥9 g/dL
  • Conta piastrinica ≥75 x 109/L (senza trasfusione negli ultimi 5 giorni)
  • Creatinina sierica ≤1,5x ULN o clearance della creatinina sierica (CrCl) ≥50 mL/min (stimata con la formula di Cockcroft-Gault)
  • Aspartato aminotransferasi sierica (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤2,5x ULN; se le anomalie della funzionalità epatica sono dovute a un tumore maligno sottostante e a metastasi epatiche note, allora AST e ALT devono essere ≤5x ULN
  • Bilirubina sierica totale ≤1,5x ULN
• La proteinuria al basale con un valore dell'analisi delle urine o del dipstick urinario di 2+ richiede un rapporto proteine/creatinina nelle urine spot di <0,3 (o un valore proteico nella raccolta delle urine delle 24 ore <300 mg/g) solo nella Coorte 2
• I partecipanti con metastasi cerebrali o del SNC trattate sono ammissibili se l'imaging cerebrale di follow-up dopo la terapia diretta al SNC non mostra prove convincenti di progressione e i pazienti sono neurologicamente stabili senza nuovi deficit neurologici.
• I soggetti di sesso femminile in età fertile devono presentare un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
• I soggetti di sesso femminile e maschile in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato per evitare la gravidanza (con almeno il 99% di certezza) dallo screening fino a 90 giorni o 3 mesi dopo il completamento del trattamento (vedere Appendice B).

I partecipanti con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento non ha il potenziale per interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale sono eleggibili per questo studio.

Criteri di esclusione:

• - Il partecipante ha metastasi del SNC non trattate o clinicamente sintomatiche e/o meningite carcinomatosa
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa ma non limitata a infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile o aritmia cardiaca instabile
• Compromissione della funzione gastrointestinale o presenza di malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento degli agenti in studio (ad es. malattie ulcerose, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue)
• Donne in gravidanza o in allattamento. Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio a causa del potenziale di effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre, l'allattamento al seno deve essere interrotto.
• Radioterapia entro 1 settimana dalla somministrazione iniziale del farmaco in studio, a meno che la radiazione non comprendesse un campo limitato a una struttura non viscerale (ad es. metastasi ossee)
• Pazienti in trattamento con anticoagulanti che richiedono il monitoraggio dell'INR (come il warfarin)
• QTcF corretto >450 msec per i maschi e >470 msec per le femmine nello screening