Een fase 1/2-onderzoek CB-103 met of zonder Venetoclax bij patiënten met NOTCH ACC

Inclusiecriteria:

• Deelnemers moeten histologisch bevestigd adenoïd-cystisch carcinoom (ACC) hebben met bewijs van recidiverende, gemetastaseerde of gevorderde, ongeneeslijke ziekte die voortkomt uit een primaire lokalisatie.
• Activerende mutatie in de NOTCH-signaalroute.
• Alleen in cohort 1 moeten patiënten therapienaïef zijn voor systemische therapie voor recidiverende, gemetastaseerde ACC (eerdere systemische chemotherapie als onderdeel van definitieve of curatieve opzet is toegestaan).

• Alleen in Cohort 2, eerdere multitargeted VEGFR TKI-therapie (single agent) met lenvatinib als de enige behandeling voor recidiverende, gemetastaseerde ACC, en kreeg onmiddellijk voorafgaande therapie vóór inschrijving; de patiënt had gedurende 12 weken of langer lenvatinib moeten blijven gebruiken en op enig moment tijdens de behandeling klinisch voordeel moeten hebben bereikt (respons of stabiliteit) voorafgaand aan gedocumenteerde ziekteprogressie. Voorafgaande systemische chemotherapie als onderdeel van definitief of curatief intentiemanagement is toegestaan.

  --Elke deelnemer moet voorafgaande toestemming van de verzekering verkrijgen om orale lenvatinib te vergoeden, of off-label geneesmiddelhulp om lenvatinib te verkrijgen voor de duur van het onderzoek, of akkoord gaan om zelf te betalen voor orale lenvatinib of institutionele toezegging van de onderzoekslocatie verkrijgen om lenvatinib.

• Leeftijd 18 jaar of ouder
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0 of 1
• Patiënten die capsules of tabletten kunnen en willen slikken
• Ten minste één meetbare laesie (RECIST v1.1)

• De deelnemer moet binnen 14 dagen voorafgaand aan de studieregistratie een orgaan- en beenmergfunctie hebben zoals hieronder gedefinieerd (ULN=upper limit of normal per instelling):

  • Absoluut aantal neutronenfielen (ANC) ≥1 x 109/L
  • Hemoglobine (Hgb) ≥9 g/dl
  • Aantal bloedplaatjes ≥75 x 109/L (zonder transfusie in de laatste 5 dagen)
  • Serumcreatinine ≤1,5x ULN of serumcreatinineklaring (CrCl) ≥50 ml/min (geschat met Cockcroft-Gault-formule)
  • Serumaspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALAT) ≤2,5x ULN; als leverfunctieafwijkingen het gevolg zijn van onderliggende maligniteit en bekende levermetastasen, dan moeten ASAT en ALAT ≤5x ULN zijn
  • Totaal serumbilirubine ≤1,5x ULN
• Baseline proteïnurie met een urineonderzoek of urine-dipstickwaarde van 2+ vereist een spot urine eiwit/creatinine ratio van <0,3 (of 24-uurs urineverzameling eiwitwaarde <300 mg/g) alleen in Cohort 2
• Deelnemers met behandelde hersen- of CZS-metastasen komen in aanmerking als follow-up beeldvorming van de hersenen na CZS-gerichte therapie geen overtuigend bewijs van progressie vertoont en patiënten neurologisch stabiel zijn zonder nieuwe neurologische gebreken.
• Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 7 dagen voor aanvang van de studiebehandeling een negatieve urine- of serumzwangerschapstest hebben.
• Vrouwelijke en mannelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen een adequate anticonceptiemethode te gebruiken om zwangerschap te voorkomen (met ten minste 99% zekerheid) vanaf de screening tot 90 dagen of 3 maanden na voltooiing van de behandeling (zie Bijlage B).

Deelnemers met een eerdere of gelijktijdige maligniteit van wie de natuurlijke geschiedenis of behandeling niet de potentie heeft om de beoordeling van veiligheid of werkzaamheid van het onderzoeksregime te verstoren, komen in aanmerking voor deze studie.

Uitsluitingscriteria:

• Deelnemer heeft onbehandelde of klinisch symptomatische CZS-metastasen en/of carcinomateuze meningitis
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris of een onstabiele hartritmestoornis
• Verslechtering van de gastro-intestinale functie of aanwezigheid van een gastro-intestinale ziekte die de absorptie van de studiemiddelen aanzienlijk kan veranderen (bijv. ulceratieve ziekten, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom of resectie van de dunne darm)
• Zwangere of zogende vrouwen. Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie vanwege de mogelijkheid van teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico bestaat op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder, moet de borstvoeding worden gestaakt.
• Bestralingstherapie binnen 1 week na de initiële dosering van het onderzoeksgeneesmiddel, tenzij de bestraling een beperkt veld omvatte tot een niet-viscerale structuur (bijv. botmetastasen)
• Patiënten die anticoagulantia gebruiken die INR-monitoring vereisen (zoals warfarine)
• Gecorrigeerde QTcF >450 msec voor mannen en >470 msec voor vrouwen in screening