Studie fáze 1/2 CB-103 s nebo bez venetoclaxu u pacientů s NOTCH ACC

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci musí mít histologicky potvrzený adenoidně cystický karcinom (ACC) s důkazem rekurentního, metastatického nebo pokročilého, nevyléčitelného onemocnění vycházejícího z jakéhokoli primárního ložiska.
• Aktivující mutace v signální dráze NOTCH.
• Pouze v kohortě 1 musí být pacienti dosud neléčeni systémovou terapií pro rekurentní metastazující ACC (předchozí systémová chemoterapie jako součást definitivního nebo kurativního záměrného řízení je povolena).

• Pouze v kohortě 2 předchozí multicílená terapie VEGFR TKI (samostatná látka) lenvatinibem jako jedinou léčbou rekurentního metastazujícího ACC a byla podána bezprostředně před terapií před zařazením; pacient by měl zůstat na lenvatinibu po dobu 12 týdnů nebo déle a dosáhnout klinického přínosu v určité fázi léčby (odpověď nebo stabilita) před prokázanou progresí onemocnění. Předchozí systémová chemoterapie jako součást definitivního nebo kurativního záměrného řízení je povolena.

  --Každý účastník musí získat předchozí souhlas od pojišťovny k úhradě perorálního lenvatinibu nebo pomoci s léky mimo označení, aby si zajistil lenvatinib po dobu trvání studie, nebo souhlasit se samoplatbou za perorální lenvatinib nebo získat institucionální závazek od místa studie poskytovat lenvatinib.

• Věk 18 let nebo starší
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
• Pacienti schopní a ochotní polykat kapsle nebo tablety
• Alespoň jedna měřitelná léze (RECIST v1.1)

• Účastník musí mít funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže, do 14 dnů před registrací do studie (ULN=horní hranice normálu na instituci):

  • Absolutní počet neutronfilů (ANC) ≥1 x 109/l
  • Hemoglobin (Hgb) ≥9 g/dl
  • Počet krevních destiček ≥75 x 109/l (bez transfuze během posledních 5 dnů)
  • Sérový kreatinin ≤1,5x ULN nebo clearance kreatininu v séru (CrCl) ≥50 ml/min (odhadem podle Cockcroft-Gaultova vzorce)
  • Sérová aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤2,5x ULN; pokud jsou abnormality jaterních funkcí způsobeny základním zhoubným nádorem a známými jaterními metastázami, pak AST a ALT musí být ≤5x ULN
  • Celkový sérový bilirubin ≤1,5x ULN
• Výchozí proteinurie s hodnotou 2+ při analýze moči nebo moči na proužku vyžaduje poměr protein/kreatinin v moči <0,3 (nebo hodnota proteinu za 24 hodin sběru moči <300 mg/g) pouze v kohortě 2
• Účastníci s léčenými metastázami do mozku nebo do CNS jsou způsobilí, pokud následné zobrazení mozku po terapii zaměřené na CNS nevykazuje žádné přesvědčivé důkazy progrese a pacienti jsou neurologicky stabilní bez nových neurologických deficitů.
• Ženy ve fertilním věku by měly mít negativní těhotenský test v moči nebo séru do 7 dnů před zahájením studijní léčby.
• Ženy a muži ve fertilním věku musí souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce, aby se zabránilo otěhotnění (s alespoň 99% jistotou) od screeningu do 90 dnů nebo 3 měsíců po ukončení léčby (viz Příloha B).

Do této studie jsou způsobilí účastníci s předchozí nebo souběžnou malignitou, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál interferovat s hodnocením bezpečnosti nebo účinnosti zkušebního režimu.

Kritéria vyloučení:

• Účastník má neléčené nebo klinicky symptomatické metastázy do CNS a/nebo karcinomatózní meningitidu
• Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení na probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris nebo nestabilní srdeční arytmii
• Zhoršení funkce GI nebo přítomnost onemocnění GI, které může významně změnit absorpci studovaných látek (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nevolnost, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo resekce tenkého střeva)
• Těhotné nebo kojící ženy. Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny z důvodu možného teratogenního nebo abortivního účinku. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky, kojení by mělo být přerušeno.
• Radiační terapie během 1 týdne od počátečního dávkování studovaného léku, pokud záření nezahrnovalo omezené pole neviscerální struktury (např. kostní metastázy)
• Pacienti užívající antikoagulancia, která vyžadují monitorování INR (jako je warfarin)
• Opravené QTcF > 450 ms pro muže a > 470 ms pro ženy ve screeningu