Un estudio de fase 1/2 CB-103 con o sin venetoclax en pacientes con NOTCH ACC

Criterios de inclusión:

• Los participantes deben tener carcinoma quístico adenoide (ACC) confirmado histológicamente con evidencia de enfermedad incurable recurrente, metastásica o avanzada que surja de cualquier sitio primario.
• Mutación activadora en la vía de señalización NOTCH.
• Solo en la Cohorte 1, los pacientes deben ser vírgenes al tratamiento sistémico para el ACC metastásico recurrente (se permite la quimioterapia sistémica previa como parte del tratamiento definitivo o con intención curativa).

• Solo en la Cohorte 2, tratamiento anterior con inhibidores de la tirosina quinasa multidirigida (agente único) con lenvatinib como único tratamiento para el ACC recurrente y metastásico, y tratamiento inmediatamente anterior antes de la inscripción; el paciente debería haber seguido tomando lenvatinib durante 12 semanas o más y haber logrado un beneficio clínico en algún momento durante el tratamiento (respuesta o estabilidad) antes de la progresión documentada de la enfermedad. Se permite la quimioterapia sistémica previa como parte del tratamiento definitivo o con intención curativa.

  --Cualquier participante debe obtener la aprobación previa del seguro para reembolsar el lenvatinib oral o la asistencia con medicamentos no aprobados para asegurar el lenvatinib durante la duración del estudio o aceptar pagar por sí mismo el lenvatinib oral u obtener el compromiso institucional del sitio del estudio para proporcionar lenvatinib.

• 18 años o más
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 o 1
• Pacientes capaces y dispuestos a tragar cápsulas o comprimidos.
• Al menos una lesión medible (RECIST v1.1)

• El participante debe tener función de órganos y médula como se define a continuación dentro de los 14 días anteriores al registro en el estudio (LSN = límite superior normal por institución):

  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1 x 109/L
  • Hemoglobina (Hgb) ≥9 g/dL
  • Recuento de plaquetas ≥75 x 109/L (sin transfusión en los últimos 5 días)
  • Creatinina sérica ≤1,5x LSN o aclaramiento de creatinina sérica (CrCl) ≥50 ml/min (estimado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault)
  • Aspartato aminotransferasa sérica (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤2,5x ULN; si las anomalías de la función hepática se deben a una neoplasia maligna subyacente y metástasis hepáticas conocidas, entonces la AST y la ALT deben ser ≤5x ULN
  • Bilirrubina sérica total ≤1,5x LSN
• La proteinuria inicial con un análisis de orina o un valor de tira reactiva de orina de 2+ requiere una proporción de proteína/creatinina en orina puntual de <0,3 (o un valor de proteína en la recolección de orina de 24 horas <300 mg/g) solo en la cohorte 2
• Los participantes con metástasis cerebrales o del SNC tratadas son elegibles si las imágenes cerebrales de seguimiento después de la terapia dirigida al SNC no muestran evidencia convincente de progresión y los pacientes están neurológicamente estables sin nuevos déficits neurológicos.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Los sujetos femeninos y masculinos en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado para evitar el embarazo (con al menos un 99 % de certeza) desde la selección hasta los 90 días o 3 meses posteriores a la finalización del tratamiento (consulte el Apéndice B).

Los participantes con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tenga el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo.

Criterio de exclusión:

• El participante tiene metástasis del SNC no tratadas o clínicamente sintomáticas y/o meningitis carcinomatosa
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable o arritmia cardíaca inestable
• Deterioro de la función GI o presencia de enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de los agentes del estudio (p. enfermedades ulcerativas, náuseas no controladas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado)
• Mujeres embarazadas o lactantes. Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio debido al potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre, se debe interrumpir la lactancia.
• Radioterapia dentro de 1 semana de la dosificación inicial del fármaco del estudio, a menos que la radiación comprendiera un campo limitado a una estructura no visceral (p. metástasis ósea)
• Pacientes con anticoagulantes que requieren monitoreo de INR (como la warfarina)
• QTcF corregido >450 mseg para hombres y >470 mseg para mujeres en cribado