Исследование фазы 1/2 CB-103 с венетоклаксом или без него у пациентов с NOTCH ACC

Критерии включения:

• У участников должна быть гистологически подтвержденная аденоидно-кистозная карцинома (АКК) с признаками рецидивирующего, метастатического или далеко зашедшего неизлечимого заболевания, возникающего из любой первичной локализации.
• Активирующая мутация в сигнальном пути NOTCH.
• Только в когорте 1 пациенты должны ранее не получать системную терапию по поводу рецидивирующего метастатического ОКХ (допускается предшествующая системная химиотерапия как часть окончательного или лечебного лечения).

• Только в когорте 2 предшествовавшая многоцелевая терапия TKI VEGFR (один препарат) с ленватинибом в качестве единственного лечения рецидивирующего метастатического ОКХ, и лечение проводилось непосредственно перед включением в исследование; пациент должен был продолжать принимать ленватиниб в течение 12 недель или дольше и достичь клинического улучшения в какой-то момент во время терапии (ответ или стабильность) до документально подтвержденного прогрессирования заболевания. Разрешена предварительная системная химиотерапия как часть окончательного или лечебного лечения.

  -- Любой участник должен получить предварительное разрешение от страховой компании на возмещение расходов на пероральный ленватиниб или помощь в получении лекарств не по прямому назначению для получения ленватиниба на время исследования, или согласиться самостоятельно оплачивать пероральный ленватиниб, или получить институциональное обязательство от исследовательского центра по предоставлению ленватиниб.

• Возраст 18 лет и старше
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1
• Пациенты, способные и желающие глотать капсулы или таблетки
• По крайней мере одно измеримое поражение (RECIST v1.1)

• У участника должна быть функция органов и костного мозга, как определено ниже, в течение 14 дней до регистрации в исследовании (ВГН = верхний предел нормы для учреждения):

  • Абсолютное количество нейтронфилов (ANC) ≥1 x 109/л
  • Гемоглобин (Hgb) ≥9 г/дл
  • Количество тромбоцитов ≥75 x 109/л (без трансфузий в течение последних 5 дней)
  • Креатинин сыворотки ≤1,5x ULN или клиренс креатинина сыворотки (CrCl) ≥50 мл/мин (оценивается по формуле Кокрофта-Голта)
  • Сывороточная аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤2,5xВГН; если нарушения функции печени обусловлены основным злокачественным новообразованием и известными метастазами в печень, то АСТ и АЛТ должны быть ≤5x ВГН
  • Общий билирубин сыворотки ≤1,5xВГН
• Исходная протеинурия со значением анализа мочи или тест-полосками мочи 2+ требует, чтобы соотношение белок/креатинин в разовой моче было <0,3 (или значение белка в суточной моче <300 мг/г) только в когорте 2.
• Участники с пролеченными метастазами в мозг или ЦНС имеют право на участие, если последующая визуализация головного мозга после терапии, направленной на ЦНС, не показывает убедительных доказательств прогрессирования, и пациенты неврологически стабильны без новых неврологических нарушений.
• Субъекты женского пола детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста мочи или сыворотки на беременность в течение 7 дней до начала исследуемого лечения.
• Субъекты женского и мужского пола детородного возраста должны дать согласие на использование адекватного метода контрацепции, чтобы избежать беременности (с вероятностью не менее 99%) во время скрининга в течение 90 дней или 3 месяцев после завершения лечения (см. Приложение B).

Участники с предшествующим или сопутствующим злокачественным новообразованием, чье естественное течение или лечение не могут повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима, имеют право на участие в этом испытании.

Критерий исключения:

• У участника есть нелеченные или клинически симптоматические метастазы в ЦНС и/или карциноматозный менингит.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию или нестабильную сердечную аритмию.
• Нарушение функции ЖКТ или наличие заболевания ЖКТ, которое может значительно изменить абсорбцию исследуемых агентов (например, язвенные заболевания, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции или резекция тонкой кишки)
• Беременные или кормящие женщины. Беременные женщины исключены из этого исследования из-за возможного тератогенного или абортивного действия. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери, грудное вскармливание следует прекратить.
• Лучевая терапия в течение 1 недели после первоначального введения дозы исследуемого препарата, за исключением случаев, когда облучение включало ограниченное поле невисцеральной структуры (например, костные метастазы)
• Пациенты, принимающие антикоагулянты, требующие контроля МНО (например, варфарин)
• Скорректированный QTcF > 450 мс для мужчин и > 470 мс для женщин при скрининге