Eine Phase-1/2-Studie CB-103 mit oder ohne Venetoclax bei Patienten mit NOTCH ACC

Einschlusskriterien:

• Die Teilnehmer müssen ein histologisch bestätigtes adenoid-zystisches Karzinom (ACC) mit Anzeichen einer rezidivierenden, metastasierten oder fortgeschrittenen, unheilbaren Erkrankung haben, die von einer primären Stelle ausgeht.
• Aktivierende Mutation im NOTCH-Signalweg.
• Nur in Kohorte 1 müssen die Patienten gegenüber einer systemischen Therapie für rezidivierendes, metastasierendes ACC behandlungsnaiv sein (eine vorherige systemische Chemotherapie als Teil einer Behandlung mit definitiver oder kurativer Absicht ist zulässig).

• Nur in Kohorte 2, vorherige multizielgerichtete VEGFR-TKI-Therapie (Einzelwirkstoff) mit Lenvatinib als einzige Behandlung für rezidivierendes, metastasierendes ACC und unmittelbar vor der Aufnahme erhaltene Therapie; Der Patient sollte 12 Wochen oder länger auf Lenvatinib geblieben sein und zu einem bestimmten Zeitpunkt während der Therapie (Ansprechen oder Stabilität) vor dem dokumentierten Fortschreiten der Krankheit einen klinischen Nutzen erzielt haben. Eine vorangegangene systemische Chemotherapie als Teil einer Behandlung mit definitiver oder kurativer Absicht ist zulässig.

  --Jeder Teilnehmer muss die vorherige Genehmigung der Versicherung einholen, um orales Lenvatinib zu erstatten, oder Off-Label-Arzneimittelunterstützung, um Lenvatinib für die Dauer der Studie zu sichern, oder sich bereit erklären, orales Lenvatinib selbst zu bezahlen oder eine institutionelle Verpflichtung vom Studienzentrum einzuholen Lenvatinib.

• Alter 18 Jahre oder älter
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1
• Patienten, die Kapseln oder Tabletten schlucken können und wollen
• Mindestens eine messbare Läsion (RECIST v1.1)

• Der Teilnehmer muss innerhalb von 14 Tagen vor der Studienregistrierung eine Organ- und Markfunktion wie unten definiert haben (ULN = obere Grenze des Normalwerts pro Institution):

  • Absolute Neutronenzahl (ANC) ≥ 1 x 109/l
  • Hämoglobin (Hgb) ≥9 g/dl
  • Thrombozytenzahl ≥75 x 109/l (ohne Transfusion innerhalb der letzten 5 Tage)
  • Serum-Kreatinin ≤ 1,5x ULN oder Serum-Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 50 ml/min (geschätzt durch Cockcroft-Gault-Formel)
  • Serum-Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤2,5x ULN; Wenn Leberfunktionsstörungen auf eine zugrunde liegende Malignität und bekannte Lebermetastasen zurückzuführen sind, müssen AST und ALT ≤5x ULN sein
  • Gesamtserumbilirubin ≤1,5x ULN
• Baseline-Proteinurie mit einem Urinanalyse- oder Urinteststreifenwert von 2+ erfordert nur in Kohorte 2 ein Spoturin-Protein/Kreatinin-Verhältnis von < 0,3 (oder 24-Stunden-Urin-Sammelproteinwert < 300 mg/g).
• Teilnehmer mit behandelten Hirn- oder ZNS-Metastasen sind teilnahmeberechtigt, wenn die Nachsorge-Bildgebung des Gehirns nach einer auf das ZNS gerichteten Therapie keinen überzeugenden Beweis für eine Progression zeigt und die Patienten neurologisch stabil sind und keine neuen neurologischen Defizite aufweisen.
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest haben.
• Weibliche und männliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden, um eine Schwangerschaft (mit mindestens 99 %iger Sicherheit) vom Screening bis 90 Tage oder 3 Monate nach Abschluss der Behandlung zu vermeiden (siehe Anhang B).

Teilnehmer mit einer früheren oder gleichzeitig bestehenden malignen Erkrankung, deren Vorgeschichte oder Behandlung die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung des Prüfschemas nicht beeinträchtigen können, sind für diese Studie geeignet.

Ausschlusskriterien:

• Der Teilnehmer hat unbehandelte oder klinisch symptomatische ZNS-Metastasen und/oder karzinomatöse Meningitis
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris oder eine instabile Herzrhythmusstörung
• Beeinträchtigung der GI-Funktion oder Vorliegen einer GI-Erkrankung, die die Resorption der Studienwirkstoffe signifikant verändern kann (z. Geschwürerkrankungen, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion)
• Schwangere oder stillende Frauen. Schwangere Frauen sind von dieser Studie wegen möglicher teratogener oder abortiver Wirkungen ausgeschlossen. Da nach der Behandlung der Mutter ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden.
• Strahlentherapie innerhalb von 1 Woche nach der anfänglichen Verabreichung des Studienmedikaments, es sei denn, die Bestrahlung umfasste ein begrenztes Feld auf eine nicht-viszerale Struktur (z. Knochenmetastasen)
• Patienten unter Antikoagulanzien, die eine INR-Überwachung erfordern (z. B. Warfarin)
• Korrigiertes QTcF > 450 ms für Männer und > 470 ms für Frauen im Screening