1/2 fázisú CB-103 vizsgálat Venetoclaxszal vagy anélkül NOTCH ACC-s betegeknél

Bevételi kritériumok:

• A résztvevőknek szövettanilag igazolt adenoid cisztás karcinómával (ACC) kell rendelkezniük, amely bármely elsődleges helyről származó visszatérő, metasztatikus vagy előrehaladott, gyógyíthatatlan betegségre utal.
• Aktiváló mutáció a NOTCH jelátviteli útvonalon.
• Csak az 1. kohorszban a betegeknek nem kell kezelniük a visszatérő, metasztatikus ACC szisztémás terápiáját (a végleges vagy gyógyító szándékú kezelés részeként a korábbi szisztémás kemoterápia megengedett).

• Csak a 2. kohorszban, előzetesen többcélú VEGFR TKI terápia (egyszeres) lenvatinibbal, mint a visszatérő, metasztatikus ACC egyetlen kezelésével, és közvetlenül a beiratkozás előtt kapott kezelést; a betegnek 12 hétig vagy tovább kell hagynia a lenvatinibet, és a terápia egy bizonyos pontján klinikai előnyt kellett elérnie (válasz vagy stabilitás), mielőtt a betegség dokumentált progresszióját észlelték volna. Korábbi szisztémás kemoterápia a végleges vagy gyógyító szándékú kezelés részeként megengedett.

  – Minden résztvevőnek előzetes jóváhagyást kell szereznie a biztosítótól az orális lenvatinib vagy az off-label gyógyszeres támogatás megtérítéséhez, hogy biztosítsa a lenvatinibet a vizsgálat idejére, vagy el kell fogadnia, hogy saját maga fizeti az orális lenvatinibet, vagy intézményi kötelezettséget kell szereznie a vizsgálat helyszínétől, hogy biztosítsa lenvatinib.

• 18 éves vagy idősebb
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0 vagy 1
• Olyan betegek, akik képesek és hajlandók lenyelni a kapszulákat vagy tablettákat
• Legalább egy mérhető elváltozás (RECIST v1.1)

• A résztvevőnek az alábbiakban meghatározott szerv- és csontvelőfunkcióval kell rendelkeznie a vizsgálati regisztrációt megelőző 14 napon belül (ULN = a normál érték felső határa intézményenként):

  • Abszolút neutronfilszám (ANC) ≥1 x 109/L
  • Hemoglobin (Hgb) ≥9 g/dl
  • Thrombocytaszám ≥75 x 109/l (transzfúzió nélkül az elmúlt 5 napban)
  • Szérum kreatinin ≤ 1,5x ULN vagy szérum kreatinin clearance (CrCl) ≥50 ml/perc (Cockcroft-Gault képlet alapján becsülve)
  • Szérum aszpartát-aminotranszferáz (AST) és alanin-aminotranszferáz (ALT) ≤2,5x ULN; ha a májműködési rendellenességek mögöttes rosszindulatú daganat és ismert májmetasztázisok miatt következnek be, akkor az AST és az ALT értékének ≤5-szörösnek kell lennie a normálérték felső határának
  • A teljes szérum bilirubin ≤ 1,5x ULN
• A kiindulási proteinuria 2+ vizelet- vagy vizeletpálca-értékkel 0,3-nál kisebb vizeletfehérje/kreatinin arányt igényel (vagy 24 órás vizeletgyűjtési fehérje érték <300 mg/g) csak a 2. kohorszban
• A kezelt agyi vagy központi idegrendszeri metasztázisokkal rendelkező résztvevők akkor jogosultak, ha a központi idegrendszerre irányított terápia utáni agyi képalkotás nem mutat meggyőző bizonyítékot a progresszióra, és a betegek neurológiailag stabilak, új neurológiai hiányosságok nélkül.
• A fogamzóképes korú női alanyoknak negatív vizelet- vagy szérum terhességi tesztet kell mutatniuk a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 7 napon belül.
• A fogamzóképes korú női és férfi alanyoknak meg kell állapodniuk abban, hogy megfelelő fogamzásgátlási módszert alkalmaznak a terhesség elkerülése érdekében (legalább 99%-os biztonsággal) a szűréstől a kezelés befejezése utáni 90 napig vagy 3 hónapig (lásd a B. függeléket).

Azok a résztvevők, akik korábban vagy egyidejűleg rosszindulatú daganatban szenvedtek, és akiknek természetes anamnézise vagy kezelése nem befolyásolja a vizsgálati séma biztonságosságának vagy hatékonyságának értékelését, jogosultak részt venni ebben a vizsgálatban.

Kizárási kritériumok:

• A résztvevőnek kezeletlen vagy klinikailag tünetekkel járó központi idegrendszeri metasztázisai és/vagy karcinómás agyhártyagyulladása van
• Kontrollálatlan interkurrens betegség, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist vagy az instabil szívritmuszavart
• A GI-funkció károsodása vagy GI-betegség jelenléte, amely jelentősen megváltoztathatja a vizsgált szerek felszívódását (pl. fekélyes betegségek, ellenőrizetlen hányinger, hányás, hasmenés, felszívódási zavar szindróma vagy vékonybél reszekció)
• Terhes vagy szoptató nők. A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mert lehetséges teratogén vagy abortuszt okozó hatás. Mivel a szoptatott csecsemőknél az anya kezeléséből adódóan fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de lehetséges kockázata, a szoptatást fel kell függeszteni.
• Sugárterápia a vizsgálati gyógyszer kezdeti adagolását követő 1 héten belül, kivéve, ha a sugárzás korlátozott mezőt tartalmazott egy nem zsigeri szerkezetre (pl. csontáttétek)
• Olyan antikoagulánsokat szedő betegek, akiknél INR-ellenőrzésre van szükség (például warfarin)
• Korrigált QTcF >450 msec férfiaknál és >470msec nőknél a szűrésben