NOTCH ACC 患者联合或不联合 Venetoclax 的 1/2 期研究 CB-103

纳入标准：

• 参与者必须患有经组织学证实的腺样囊性癌 (ACC)，并有任何原发部位引起的复发性、转移性或晚期、无法治愈的疾病的证据。
• NOTCH 信号通路中的激活突变。
• 仅在队列 1 中，患者必须是对复发性转移性 ACC 进行全身治疗的初治患者（允许将先前的全身化疗作为确定性或治愈性意图管理的一部分）。

• 仅在队列 2 中，既往使用乐伐替尼的多靶点 VEGFR TKI 疗法（单一药物）作为复发性转移性 ACC 的唯一疗法，并在入组前接受了既往疗法；患者应继续使用乐伐替尼 12 周或更长时间，并在记录到疾病进展之前的治疗期间的某个时间点（反应或稳定性）获得临床益处。 允许将先前的全身化疗作为确定性或治愈性意图管理的一部分。

  --任何参与者必须获得保险的事先批准才能报销口服乐伐替尼，或在研究期间获得标签外药物援助以确保乐伐替尼的安全，或同意自费口服乐伐替尼或获得研究地点的机构承诺以提供乐伐替尼。

• 年满 18 岁
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 0 或 1
• 能够并愿意吞服胶囊或片剂的患者
• 至少一个可测量的病变 (RECIST v1.1)

• 参与者必须在研究注册前 14 天内具有如下定义的器官和骨髓功能（ULN = 每个机构的正常上限）：

  • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥1 x 109/L
  • 血红蛋白 (Hgb) ≥9 g/dL
  • 血小板计数≥75×109/L（最近5天内未输血）
  • 血清肌酐≤1.5x ULN 或血清肌酐清除率 (CrCl) ≥50 mL/min（通过 Cockcroft-Gault 公式估算）
  • 血清天冬氨酸转氨酶（AST）和丙氨酸转氨酶（ALT）≤2.5x ULN；如果肝功能异常是由潜在的恶性肿瘤和已知的肝转移引起的，则 AST 和 ALT 必须≤5x ULN
  • 总血清胆红素≤1.5x ULN
• 尿液分析或尿液试纸值为 2+ 的基线蛋白尿仅在队列 2 中需要点尿蛋白/肌酐比值 <0.3（或 24 小时尿液收集蛋白值 <300 mg/g）
• 如果 CNS 定向治疗后的后续脑成像显示没有令人信服的进展证据，并且患者的神经系统稳定且没有新的神经功能缺损，则接受过脑转移或 CNS 转移治疗的参与者符合条件。
• 有生育能力的女性受试者应在开始研究治疗前 7 天内进行尿液或血清妊娠试验阴性。
• 有生育能力的女性和男性受试者必须同意使用适当的避孕方法以避免怀孕（至少有 99% 的确定性）从筛选到治疗完成后 90 天或 3 个月（见附录 B）。

既往或并发恶性肿瘤的参与者，其自然史或治疗不会干扰研究方案的安全性或有效性评估，有资格参加本试验。

排除标准：

• 参与者未经治疗或有临床症状的 CNS 转移和/或癌性脑膜炎
• 无法控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛或不稳定型心律失常
• 胃肠道功能受损或存在可能显着改变研究药物吸收的胃肠道疾病（例如 溃疡病、无法控制的恶心、呕吐、腹泻、吸收不良综合征或小肠切除术）
• 孕妇或哺乳期妇女。 由于潜在的致畸或流产影响，孕妇被排除在本研究之外。 由于继发于母亲治疗的哺乳婴儿不良事件存在未知但潜在的风险，因此应停止母乳喂养。
• 在初始研究药物给药后 1 周内进行放射治疗，除非放射对非内脏结构的照射范围有限（例如 骨转移）
• 使用需要 INR 监测的抗凝剂（如华法林）的患者
• 校正 QTcF 男性 >450 毫秒，女性 >470 毫秒