Et fase 1/2-studie CB-103 med eller uden Venetoclax hos patienter med NOTCH ACC

Inklusionskriterier:

• Deltagerne skal have histologisk bekræftet adenoid cystisk carcinom (ACC) med tegn på tilbagevendende, metastatisk eller fremskreden, uhelbredelig sygdom, der opstår fra et hvilket som helst primært sted.
• Aktivering af mutation i NOTCH-signalvejen.
• Kun i kohorte 1 skal patienter være behandlingsnaive over for systemisk terapi for tilbagevendende, metastatisk ACC (forudgående systemisk kemoterapi som en del af definitiv eller kurativ hensigtsbehandling er tilladt).

• Kun i kohorte 2, tidligere multitarget VEGFR TKI-terapi (enkeltstof) med lenvatinib som den eneste behandling for tilbagevendende, metastatisk ACC, og modtaget umiddelbart forudgående behandling før indskrivning; patienten skulle have været på lenvatinib i 12 uger eller længere og opnået klinisk fordel på et tidspunkt under behandlingen (respons eller stabilitet) før dokumenteret sygdomsprogression. Forudgående systemisk kemoterapi som led i definitiv eller kurativ hensigtsbehandling er tilladt.

  --Enhver deltager skal indhente forudgående godkendelse fra forsikringen til at refundere oralt lenvatinib, eller off-label lægemiddelassistance til at sikre lenvatinib i løbet af undersøgelsen eller acceptere at betale selv for oral lenvatinib eller opnå institutionel tilsagn fra undersøgelsesstedet om at give lenvatinib.

• Alder 18 år eller ældre
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0 eller 1
• Patienter, der er i stand til og villige til at sluge kapsler eller tabletter
• Mindst én målbar læsion (RECIST v1.1)

• Deltageren skal have organ- og marvfunktion som defineret nedenfor inden for 14 dage før studieregistrering (ULN = øvre normalgrænse pr. institution):

  • Absolut neutronfiltal (ANC) ≥1 x 109/L
  • Hæmoglobin (Hgb) ≥9 g/dL
  • Blodpladetal ≥75 x 109/L (uden transfusion inden for de sidste 5 dage)
  • Serumkreatinin ≤1,5x ULN eller serumkreatininclearance (CrCl) ≥50 ml/min (estimeret ved Cockcroft-Gaults formel)
  • Serumaspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤2,5x ULN; hvis leverfunktionsabnormiteter skyldes underliggende malignitet og kendte levermetastaser, skal ASAT og ALAT være ≤5x ULN
  • Total serumbilirubin ≤1,5x ULN
• Baseline proteinuri med en urinanalyse eller en urinstikværdi på 2+ kræver et spoturinprotein/kreatinin-forhold på <0,3 (eller 24-timers urinopsamlingsproteinværdi <300 mg/g) kun i kohorte 2
• Deltagere med behandlede hjerne- eller CNS-metastaser er kvalificerede, hvis opfølgende hjernebilleddannelse efter CNS-styret terapi ikke viser nogen overbevisende tegn på progression, og patienterne er neurologisk stabile uden nye neurologiske mangler.
• Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder bør have en negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 7 dage før start af undersøgelsesbehandling.
• Kvindelige og mandlige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge en passende præventionsmetode for at undgå graviditet (med mindst 99 % sikkerhed) fra screening til 90 dage eller 3 måneder efter endt behandling (se appendiks B).

Deltagere med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling ikke har potentiale til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet, er kvalificerede til dette forsøg.

Ekskluderingskriterier:

• Deltageren har ubehandlet eller klinisk symptomatisk CNS-metastaser og/eller karcinomatøs meningitis
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder men ikke begrænset til igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris eller en ustabil hjertearytmi
• Forringelse af GI-funktion eller tilstedeværelse af GI-sygdom, der kan ændre absorptionen af ​​undersøgelsesmidlerne (f. ulcerative sygdomme, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom eller tyndtarmsresektion)
• Gravide eller ammende kvinder. Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse på grund af potentialet for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen, bør amning afbrydes.
• Strålebehandling inden for 1 uge efter den indledende dosis af lægemidlet, medmindre strålingen omfattede et begrænset felt til en ikke-visceral struktur (f. knoglemetastaser)
• Patienter på antikoagulantia, der kræver INR-overvågning (såsom warfarin)
• Korrigeret QTcF >450 msek for mænd og >470 msek for kvinder i screening