En fase 1/2-studie CB-103 med eller uten Venetoclax hos pasienter med NOTCH ACC

Inklusjonskriterier:

• Deltakerne må ha histologisk bekreftet adenoid cystisk karsinom (ACC) med tegn på tilbakevendende, metastatisk eller avansert, uhelbredelig sykdom som oppstår fra et hvilket som helst primært sted.
• Aktiverende mutasjon i NOTCH-signalveien.
• Bare i kohort 1 må pasienter være behandlingsnaive for systemisk terapi for tilbakevendende, metastatisk ACC (tidligere systemisk kjemoterapi som en del av definitiv eller kurativ hensiktsbehandling er tillatt).

• Kun i kohort 2, tidligere multimålrettet VEGFR TKI-terapi (enkeltmiddel) med lenvatinib som eneste behandling for tilbakevendende, metastatisk ACC, og mottatt umiddelbart før terapi før innrullering; pasienten skal ha holdt seg på lenvatinib i 12 uker eller lenger og oppnådd klinisk fordel på et tidspunkt under behandlingen (respons eller stabilitet) før dokumentert sykdomsprogresjon. Tidligere systemisk kjemoterapi som del av definitiv eller kurativ hensiktsbehandling er tillatt.

  --Enhver deltaker må innhente forhåndsgodkjenning fra forsikringen for å refundere oralt lenvatinib, eller off-label medikamentassistanse for å sikre lenvatinib for varigheten av studien eller samtykke i å betale selv for oral lenvatinib eller få institusjonell forpliktelse fra studiestedet for å gi lenvatinib.

• Alder 18 år eller eldre
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0 eller 1
• Pasienter som kan og vil svelge kapsler eller tabletter
• Minst én målbar lesjon (RECIST v1.1)

• Deltakeren må ha organ- og margfunksjon som definert nedenfor innen 14 dager før studieregistrering (ULN=øvre normalgrense per institusjon):

  • Absolutt nøytronfiltall (ANC) ≥1 x 109/L
  • Hemoglobin (Hgb) ≥9 g/dL
  • Blodplateantall ≥75 x 109/L (uten transfusjon i løpet av de siste 5 dagene)
  • Serumkreatinin ≤1,5x ULN eller serumkreatininclearance (CrCl) ≥50 mL/min (estimert ved Cockcroft-Gault-formelen)
  • Serumaspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤2,5x ULN; hvis leverfunksjonsavvik skyldes underliggende malignitet og kjente levermetastaser, må ASAT og ALAT være ≤5x ULN
  • Totalt serumbilirubin ≤1,5x ULN
• Baseline proteinuri med en urinanalyse eller urinstikkverdi på 2+ krever et punkturinprotein/kreatinin-forhold på <0,3 (eller 24-timers urininnsamlingsproteinverdi <300 mg/g) kun i kohort 2
• Deltakere med behandlede hjerne- eller CNS-metastaser er kvalifisert dersom oppfølging av hjerneavbildning etter CNS-rettet terapi ikke viser noen overbevisende bevis på progresjon og pasienter er nevrologisk stabile uten nye nevrologiske mangler.
• Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder bør ha en negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 7 dager før start av studiebehandling.
• Kvinnelige og mannlige forsøkspersoner i fertil alder må godta å bruke en adekvat prevensjonsmetode for å unngå graviditet (med minst 99 % sikkerhet) fra screening gjennom 90 dager eller 3 måneder etter fullføring av behandling (se vedlegg B).

Deltakere med tidligere eller samtidig malignitet hvis naturhistorie eller behandling ikke har potensial til å forstyrre sikkerhets- eller effektvurderingen av undersøkelsesregimet, er kvalifisert for denne studien.

Ekskluderingskriterier:

• Deltakeren har ubehandlet eller klinisk symptomatisk CNS-metastaser og/eller karsinomatøs meningitt
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert men ikke begrenset til pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris eller en ustabil hjertearytmi
• Nedsatt GI-funksjon eller tilstedeværelse av GI-sykdom som kan endre absorpsjonen av studiemidlene betydelig (f. ulcerøse sykdommer, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom eller tynntarmsreseksjon)
• Gravide eller ammende kvinner. Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien på grunn av potensialet for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av mor, bør amming avbrytes.
• Strålebehandling innen 1 uke etter førstegangsdosering av studiemedisin, med mindre strålingen omfattet et begrenset felt til en ikke-visceral struktur (f. benmetastase)
• Pasienter på antikoagulantia som krever INR-overvåking (som warfarin)
• Korrigert QTcF >450 msek for menn og >470 msek for kvinner i screening