Um estudo de fase 1/2 CB-103 com ou sem Venetoclax em pacientes com NOTCH ACC

Critério de inclusão:

• Os participantes devem ter carcinoma adenóide cístico (ACC) confirmado histologicamente com evidência de doença incurável recorrente, metastática ou avançada decorrente de qualquer local primário.
• Mutação ativadora na via de sinalização NOTCH.
• Somente na Coorte 1, os pacientes devem ser virgens de tratamento para terapia sistêmica para ACC metastático recorrente (quimioterapia sistêmica prévia como parte do gerenciamento de intenção curativa ou definitiva é permitida).

• Somente na Coorte 2, terapia anterior com VEGFR TKI multialvo (agente único) com lenvatinibe como o único tratamento para ACC metastático recorrente e recebeu terapia imediatamente anterior antes da inscrição; o paciente deve ter permanecido em lenvatinibe por 12 semanas ou mais e alcançado benefício clínico em algum momento durante a terapia (resposta ou estabilidade) antes da progressão documentada da doença. Quimioterapia sistêmica prévia como parte do gerenciamento de intenção definitiva ou curativa é permitida.

  --Qualquer participante deve obter aprovação prévia do seguro para reembolsar o lenvatinibe oral ou assistência medicamentosa off-label para garantir o lenvatinibe durante o estudo ou concordar em autopagar o lenvatinibe oral ou obter compromisso institucional do local do estudo para fornecer lenvatinib.

• Idade 18 anos ou mais
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1
• Pacientes capazes e dispostos a engolir cápsulas ou comprimidos
• Pelo menos uma lesão mensurável (RECIST v1.1)

• O participante deve ter função de órgão e medula conforme definido abaixo dentro de 14 dias antes da inscrição no estudo (LSN = limite superior do normal por instituição):

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1 x 109/L
  • Hemoglobina (Hgb) ≥9 g/dL
  • Contagem de plaquetas ≥75 x 109/L (sem transfusão nos últimos 5 dias)
  • Creatinina sérica ≤1,5x LSN ou depuração de creatinina sérica (CrCl) ≥50 mL/min (estimado pela fórmula de Cockcroft-Gault)
  • Aspartato aminotransferase sérica (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤2,5x LSN; se as anormalidades da função hepática forem devidas a malignidade subjacente e metástases hepáticas conhecidas, então AST e ALT devem ser ≤5x LSN
  • Bilirrubina sérica total ≤1,5x LSN
• Proteinúria basal com exame de urina ou vareta medidora de urina de 2+ requer uma relação spot de proteína/creatinina na urina de <0,3 (ou valor de proteína de coleta de urina de 24 horas <300 mg/g) apenas na Coorte 2
• Os participantes com metástases cerebrais ou do SNC tratadas são elegíveis se as imagens cerebrais de acompanhamento após a terapia dirigida ao SNC não mostrarem evidências convincentes de progressão e os pacientes estiverem neurologicamente estáveis ​​sem novos déficits neurológicos.
• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 7 dias antes do início do tratamento do estudo.
• Indivíduos do sexo feminino e masculino com potencial para engravidar devem concordar em usar um método contraceptivo adequado para evitar a gravidez (com pelo menos 99% de certeza) desde a triagem até 90 dias ou 3 meses após o término do tratamento (consulte o Apêndice B).

Os participantes com malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental são elegíveis para este estudo.

Critério de exclusão:

• O participante tem metástases do SNC não tratadas ou clinicamente sintomáticas e/ou meningite carcinomatosa
• Doença intercorrente descontrolada, incluindo, entre outros, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável ou arritmia cardíaca instável
• Comprometimento da função GI ou presença de doença GI que pode alterar significativamente a absorção dos agentes do estudo (por exemplo, doenças ulcerativas, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção ou ressecção do intestino delgado)
• Mulheres grávidas ou lactantes. As mulheres grávidas são excluídas deste estudo devido ao potencial de efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe, a amamentação deve ser descontinuada.
• Radioterapia dentro de 1 semana após a dosagem inicial do medicamento do estudo, a menos que a radiação inclua um campo limitado a uma estrutura não visceral (por exemplo, metástase óssea)
• Pacientes em uso de anticoagulantes que requerem monitoramento de INR (como varfarina)
• QTcF corrigido >450 ms para homens e >470 ms para mulheres na triagem