Une étude de phase II sur le glofitamab associé au polatuzumab-R-CHP pour les patients atteints d'un lymphome diffus à grandes cellules B à haut risque

Critère d'intégration:

• Patients non traités auparavant avec DLBCL CD20 positif, y compris l'un des diagnostics suivants selon la classification 2016 de l'OMS des néoplasmes lymphoïdes

  • DLBCL, non spécifié ailleurs (NOS)
  • Lymphome à grandes cellules B riche en lymphocytes T/histiocytes
  • DLBCL positif au virus d'Epstein-Barr, SAI
  • Lymphome à grandes cellules B ALK-positif
  • DLBCL HHV8 positif, SAI
  • Lymphome à cellules B de haut grade (HGBCL), SAI
  • HGBCL avec translocations de MYC et BCL-2, ou MYC et BCL-6
• Disponibilité des archives (dans les 90 jours) ou du tissu tumoral fraîchement prélevé avant l'inscription à l'étude. Si les tissus d'archives ne sont pas disponibles ou sont jugés inadéquats, les tissus tumoraux doivent être obtenus à partir d'une biopsie effectuée lors du dépistage, à moins qu'une exception ne soit donnée après consultation avec l'investigateur principal.
• Note IPI de 2 à 5
• Statut de performance ECOG de 0, 1 ou 2 (voir Annexe A)
• Supérieur ou égal à 18 ans au moment de la signature du consentement éclairé
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 % sur l'acquisition cardiaque multiple (MUGA) ou l'échocardiogramme cardiaque (ECHO)

• Fonction hématologique adéquate (sauf si elle est due à une maladie sous-jacente, établie par exemple par une atteinte étendue de la moelle osseuse ou due à un hypersplénisme secondaire à l'atteinte de la rate par un DLBCL selon l'investigateur), définie comme suit :

  • Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL sans transfusion pendant 14 jours avant le premier traitement
  • NAN ≥ 1 000/μL
  • Numération plaquettaire ≥ 75 000/μL

• Les participants doivent avoir un organe adéquat tel que défini ci-dessous :

  • Bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN) ou < 3 x LSN chez les participants atteints de la maladie de Gilbert
  • TP ou INR > 1,5 la LSN en l'absence d'anticoagulation thérapeutique ou d'anticoagulant lupique
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × LSN institutionnelle
  • Fonction rénale adéquate définie par une créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN ou une clairance de la créatinine (selon Cockcroft-Gault) ≥ 40 ml/min
• Au moins une lésion de lymphome bidimensionnelle mesurable et avide de FDG à la TEP/TDM, définie comme > 1,5 cm dans sa dimension la plus longue à la TDM
• Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent accepter d'utiliser une contraception efficace lorsqu'elles sont sexuellement actives. Les femmes doivent rester abstinentes ou utiliser des méthodes de contraception, dont au moins une méthode avec un taux d'échec < 1 % par an, pendant la période de traitement et pendant 12 mois après la dernière dose de pola-R-CHP, 2 mois après la dernière dose de glofitamab, et 9 mois après la dernière dose de polatuzumab, selon la période la plus longue. Parmi les exemples de méthodes contraceptives dont le taux d'échec est inférieur à 1 % par an, citons la ligature bilatérale des trompes, la stérilisation masculine, les contraceptifs hormonaux qui inhibent l'ovulation, les dispositifs intra-utérins libérant des hormones et les dispositifs intra-utérins au cuivre. Une femme est considérée comme en âge de procréer, c'est-à-dire fertile, après la ménarche et jusqu'à ce qu'elle devienne post-ménopausique, à moins qu'elle ne soit définitivement stérile. Les méthodes de stérilisation permanente comprennent, mais sans s'y limiter, l'hystérectomie, la salpingectomie bilatérale et l'ovariectomie bilatérale. Un état postménopausique est défini comme l'absence de règles pendant 12 mois consécutifs sans cause médicale alternative. Un taux élevé d'hormone folliculo-stimulante (FSH) dans la plage post-ménopausique peut être utilisé pour confirmer un état post-ménopausique chez les femmes n'utilisant pas de contraception hormonale ou de traitement hormonal substitutif. L'investigateur ou un associé désigné est invité à conseiller le patient sur la manière d'obtenir une contraception très efficace. L'utilisation de préservatifs par les patients masculins est requise à moins que la partenaire féminine ne soit définitivement stérile.
• Pour les hommes : accord de s'abstenir (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou d'utiliser un préservatif, et accord de s'abstenir de donner du sperme, tel que défini ci-dessous : Avec des partenaires féminines en âge de procréer ou des partenaires féminines enceintes, les hommes doivent rester abstinents ou utiliser un préservatif pendant la période de traitement et pendant 12 mois après la dernière dose de pola-R-CHP, 2 mois après la dernière dose de glofitamab et 9 mois après la dernière dose de polatuzumab, selon la durée la plus longue. Les hommes doivent s'abstenir de donner du sperme pendant cette même période. La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée en fonction de la durée de l'essai clinique et du mode de vie préféré et habituel du patient. Les patients de sexe masculin qui envisagent de préserver leur fertilité doivent conserver leur sperme avant le traitement de l'étude.
• Pour les participants présentant des signes d'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB), la charge virale du VHB doit être indétectable sous traitement suppressif, si indiqué. Les patients doivent être disposés à subir des tests mensuels et un traitement antiviral si indiqué. Les participants ayant des antécédents d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) doivent avoir une charge virale indétectable.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.

Critère d'exclusion:

• Contre-indication à l'un des composants individuels des médicaments à l'étude, y compris la réception antérieure d'anthracyclines, ou antécédents de réactions allergiques ou anaphylactiques graves aux anticorps monoclonaux humanisés ou murins, ou sensibilité ou allergie connue aux produits murins. Les patients ayant des antécédents d'hypersensibilité à la dexaméthasone ou aux corticostéroïdes systémiques seront également exclus
• Transplantation d'organe antérieure
• Antécédents de lymphome indolent ou diagnostic actuel des éléments suivants : lymphome folliculaire de grade 3B ; Lymphome à cellules B, inclassable, avec des caractéristiques intermédiaires entre le DLBCL et le lymphome de Hodgkin classique (lymphome de la zone grise) ; lymphome primitif médiastinal (thymique) à grandes cellules B ; lymphome de Burkitt ; Lymphome du SNC (atteinte primaire ou secondaire), DLBCL à épanchement primaire et DLBCL cutané primaire

• Traitement antérieur du DLBCL à l'exception de :

  • Traitement palliatif de courte durée par corticoïdes (jusqu'à 7 jours).
  • Un cycle de R-CHOP
• Radiothérapie antérieure de la région médiastinale/péricardique
• Traitement antérieur avec des médicaments cytotoxiques dans les 5 ans suivant le dépistage de toute affection (par exemple, cancer, polyarthrite rhumatoïde) ou utilisation antérieure de tout anticorps anti-CD20
• Utilisation préalable de tout anticorps monoclonal dans les 3 mois suivant le début du cycle 1 ; toute thérapie expérimentale dans les 28 jours précédant le début du cycle 1 ; vaccination avec des vaccins vivants dans les 28 jours précédant le début du cycle 1
• Utilisation de corticostéroïdes > 30 mg/jour de prednisone ou équivalent, à des fins autres que le contrôle des symptômes du lymphome. Les patients recevant un traitement aux corticostéroïdes avec ≤ 30 mg/jour de prednisone ou équivalent pour des raisons autres que le contrôle des symptômes du lymphome doivent être documentés comme recevant une dose stable d'au moins 4 semaines avant le début du cycle 1. Patients nécessitant un symptôme de lymphome contrôle pendant le dépistage peut recevoir des stéroïdes de la manière suivante : jusqu'à 30 mg/jour de prednisone ou équivalent peuvent être utilisés pour le contrôle des symptômes du lymphome pendant le dépistage, y compris avant la finalisation de la stadification (non inclus dans le cadre du traitement pré-phase). Si un traitement aux glucocorticoïdes est requis d'urgence à des doses plus élevées pour le contrôle des symptômes du lymphome avant le début du traitement de l'étude, les évaluations de la tumeur doivent être effectuées avant le début de > 30 - 100 mg/jour de prednisone ou équivalent. La prednisone > 30 - 100 mg/jour ou équivalent peut être administrée pendant un maximum de 7 jours en tant que traitement de pré-phase. Dans le cadre du traitement de pré-phase.

• Antécédents d'autres tumeurs malignes, sauf :

  • Malignité traitée médicalement ou chirurgicalement avec une intention curative et sans maladie active connue présente pendant ≥ 2 ans avant la première dose du médicament à l'étude
  • Cancer de la peau ou lentigo maligna traité de manière adéquate sans signe de maladie
  • Carcinome in situ traité de manière adéquate sans signe de maladie.
  • Cancer de la prostate localisé et cancer de la prostate à faible risque sous surveillance active (score de Gleason 6 ou moins, stade 1 ou 2)
  • De l'avis de l'investigateur traitant, il existe un potentiel limité d'interférence avec l'innocuité ou l'efficacité du régime expérimental. Ces exceptions doivent être approuvées par le chercheur principal.
• Allaitante ou enceinte. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse effectué au maximum 7 jours avant le début du traitement, et un résultat négatif doit être documenté
• Infection active connue, ou réactivation d'une infection latente, qu'elle soit bactérienne, virale ; ou tout épisode majeur d'infection nécessitant une hospitalisation ou un traitement avec des antibiotiques IV (pour les antibiotiques IV, cela se rapporte à l'achèvement du dernier traitement antibiotique) dans les 2 semaines suivant l'administration
• Antécédents connus de séropositivité au VIH ou au HTLV-1. Le test HTLV-1 est requis pour les patients des pays endémiques (Japon et Mélanésie et pays du bassin des Caraïbes, Amérique du Sud, Amérique centrale et Afrique subsaharienne)
• Maladie hépatique cliniquement significative, y compris hépatite virale active, cirrhose ou abus d'alcool actuel
• Preuve de maladies concomitantes significatives ou non contrôlées qui pourraient affecter la conformité au protocole ou l'interprétation des résultats, y compris des antécédents significatifs ou étendus de maladie cardiovasculaire telle que la maladie cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association ou objective de classe C ou D, l'infarctus du myocarde dans le 6 derniers mois, arythmies instables, ou angor instable, ou maladie pulmonaire
• Antécédents connus de maladie du système nerveux central ou de maladie neurologique, y compris un accident vasculaire cérébral ou une hémorragie intracrânienne dans les 3 mois précédant l'inscription ou un trouble convulsif
• Neuropathie périphérique de grade 2 ou plus au départ ou forme démyélinisante de la maladie de Charcot-Marie-Tooth
• Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant le début ou le cycle 1 autre que pour le diagnostic
• Maladie auto-immune active nécessitant un traitement. Les patients atteints d'une maladie thyroïdienne auto-immune recevant une dose stable de substitut thyroïdien ou de diabète de type 1 recevant une dose stable d'insuline sont éligibles.
• Antécédents connus ou suspectés de HLH.