Um Estudo de Fase II de Glofitamab Mais Polatuzumab-R-CHP para Pacientes com Linfoma Difuso de Células B Grandes de Alto Risco

Critério de inclusão:

• Pacientes não tratados anteriormente com DLBCL CD20-positivo, incluindo um dos seguintes diagnósticos de acordo com a classificação de neoplasias linfóides da OMS de 2016

  • DLBCL, não especificado de outra forma (NOS)
  • Linfoma de grandes células B rico em células T/histiócitos
  • DLBCL positivo para vírus Epstein-Barr, NOS
  • Linfoma de grandes células B ALK positivo
  • DLBCL positivo para HHV8, NOS
  • Linfoma de células B de alto grau (HGBCL), NOS
  • HGBCL com translocações de MYC e BCL-2, ou MYC e BCL-6
• Disponibilidade de arquivamento (dentro de 90 dias) ou tecido tumoral recém-coletado antes da inscrição no estudo. Se o tecido de arquivo não estiver disponível ou for considerado inadequado, o tecido tumoral deve ser obtido de uma biópsia realizada na triagem, a menos que haja uma exceção após consulta com o investigador principal.
• Pontuação IPI de 2-5
• Status de desempenho ECOG de 0, 1 ou 2 (consulte o Apêndice A)
• Maior ou igual a 18 anos no momento da assinatura do consentimento informado
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) ≥ 50% na aquisição cardíaca múltipla (MUGA) ou ecocardiograma cardíaco (ECO)

• Função hematológica adequada (a menos que devido a doença subjacente, conforme estabelecido, por exemplo, por envolvimento extenso da medula óssea ou devido a hiperesplenismo secundário ao envolvimento do baço por DLBCL pelo investigador), definida da seguinte forma:

  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL sem transfusão por 14 dias antes do primeiro tratamento
  • ANC ≥ 1.000/μL
  • Contagem de plaquetas ≥ 75.000/μL

• Os participantes devem ter órgão adequado, conforme definido abaixo:

  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior institucional do normal (LSN) ou < 3 x LSN em participantes com doença de Gilbert
  • PT ou INR > 1,5 LSN na ausência de anticoagulação terapêutica ou anticoagulante lúpico
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × LSN institucional
  • Função renal adequada definida por creatinina sérica ≤1,5 ​​x LSN ou depuração de creatinina (por Cockcroft-Gault) ≥ 40 ml/min
• Pelo menos uma lesão de linfoma mensurável bidimensionalmente ávida por FDG na tomografia computadorizada/PET, definida como > 1,5 cm em sua dimensão mais longa na tomografia computadorizada
• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem concordar em usar métodos contraceptivos eficazes quando estiverem sexualmente ativas. As mulheres devem permanecer abstinentes ou usar métodos contraceptivos, incluindo pelo menos um método com taxa de falha <1% ao ano, durante o período de tratamento e por 12 meses após a dose final de pola-R-CHP, 2 meses após a última dose de glofitamab e 9 meses após a última dose de polatuzumab, o que for mais longo. Exemplos de métodos contraceptivos com taxa de falha <1% ao ano incluem laqueadura bilateral de trompas, esterilização masculina, contraceptivos hormonais que inibem a ovulação, dispositivos intrauterinos liberadores de hormônios e dispositivos intrauterinos de cobre. Uma mulher é considerada com potencial para engravidar, ou seja, fértil, após a menarca e até a pós-menopausa, a menos que seja permanentemente estéril. Os métodos de esterilização permanente incluem, entre outros, histerectomia, salpingectomia bilateral e ooforectomia bilateral. Um estado pós-menopausa é definido como ausência de menstruação por 12 meses contínuos sem uma causa médica alternativa. Um nível alto de hormônio folículo estimulante (FSH) na faixa pós-menopausa pode ser usado para confirmar um estado pós-menopausa em mulheres que não usam contracepção hormonal ou terapia de reposição hormonal. Solicita-se ao investigador ou a um associado designado que aconselhe o paciente sobre como obter um controle de natalidade altamente eficaz. O uso de preservativos por pacientes do sexo masculino é obrigatório, a menos que a parceira seja permanentemente estéril.
• Para os homens: acordo para permanecer abstinente (abster-se de relações heterossexuais) ou usar preservativo, e acordo para abster-se de doar esperma, conforme definido abaixo: Com parceiras com potencial para engravidar ou parceiras grávidas, os homens devem permanecer abstinentes ou usar preservativo durante o período de tratamento e por 12 meses após a dose final de pola-R-CHP, 2 meses após a última dose de glofitamab e 9 meses após a última dose de polatuzumab, o que for mais longo. Os homens devem abster-se de doar esperma durante este mesmo período. A confiabilidade da abstinência sexual deve ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e usual do paciente. Pacientes do sexo masculino considerando a preservação da fertilidade devem armazenar esperma antes do tratamento do estudo.
• Para participantes com evidência de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV), a carga viral do HBV deve ser indetectável na terapia supressiva, se indicada. Os pacientes devem estar dispostos a fazer testes mensais e terapia antiviral, se indicado. Os participantes com histórico de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) devem ter carga viral indetectável.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

• Contra-indicação a qualquer um dos componentes individuais dos medicamentos do estudo, incluindo o recebimento anterior de antraciclinas, ou histórico de reações alérgicas ou anafiláticas graves a anticorpos monoclonais humanizados ou murinos, ou sensibilidade ou alergia conhecida a produtos murinos. Pacientes com história de hipersensibilidade à dexametasona ou corticosteróides sistêmicos também serão excluídos
• Transplante de órgão anterior
• História de linfoma indolente ou diagnóstico atual do seguinte: linfoma folicular grau 3B; linfoma de células B, inclassificável, com características intermediárias entre DLBCL e linfoma de Hodgkin clássico (linfoma de zona cinzenta); linfoma mediastinal primário (tímico) de grandes células B; linfoma de Burkitt; Linfoma do SNC (envolvimento primário ou secundário), DLBCL de efusão primária e DLBCL cutâneo primário

• Terapia anterior para DLBCL com exceção de:

  • Tratamento paliativo de curta duração com corticosteróides (até 7 dias).
  • Um ciclo de R-CHOP
• Radioterapia prévia na região do mediastino/pericárdio
• Tratamento prévio com drogas citotóxicas dentro de 5 anos de triagem para qualquer condição (por exemplo, câncer, artrite reumatóide) ou uso prévio de qualquer anticorpo anti-CD20
• Uso prévio de qualquer anticorpo monoclonal dentro de 3 meses do início do Ciclo 1; qualquer terapia experimental dentro de 28 dias antes do início do Ciclo 1; vacinação com vacinas vivas dentro de 28 dias antes do início do ciclo 1
• Uso de corticoide > 30 mg/dia de prednisona ou equivalente, para outras finalidades que não o controle dos sintomas do linfoma. Os pacientes que recebem tratamento com corticosteroides com ≤ 30 mg/dia de prednisona ou equivalente por outras razões que não o controle dos sintomas do linfoma devem estar em uma dose estável de pelo menos 4 semanas de duração antes do início do ciclo 1. Pacientes que requerem sintomas de linfoma controle durante a triagem pode receber esteróides da seguinte maneira: Até 30 mg/dia de prednisona ou equivalente pode ser usado para controle dos sintomas do linfoma durante a triagem, inclusive antes da finalização do estadiamento (não incluído como parte da pré-fase de tratamento). Se o tratamento com glicocorticóides for urgentemente necessário em doses mais altas para controle dos sintomas do linfoma antes do início do tratamento do estudo, as avaliações do tumor devem ser concluídas antes do início de > 30 - 100 mg/dia de prednisona ou equivalente. Prednisona > 30 - 100 mg/dia ou equivalente pode ser administrada por no máximo 7 dias como tratamento pré-fase. Como parte do tratamento pré-fase.

• História de outras doenças malignas, exceto:

  • Malignidade tratada clinicamente ou cirurgicamente com intenção curativa e sem doença ativa conhecida por ≥2 anos antes da primeira dose do medicamento do estudo
  • Câncer de pele adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença
  • Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença.
  • Câncer de próstata localizado e câncer de próstata de baixo risco em vigilância ativa (escore de Gleason 6 ou inferior, estágio 1 ou 2)
  • Na opinião do investigador responsável pelo tratamento, há um potencial limitado para interferir na segurança ou eficácia do regime experimental. Tais exceções devem ser aprovadas pelo investigador principal.
• Lactantes ou grávidas. As mulheres com potencial para engravidar devem fazer um teste de gravidez no máximo 7 dias antes do início do tratamento, e um resultado negativo deve ser documentado
• Infecção ativa conhecida, ou reativação de uma infecção latente, seja ela bacteriana, viral; ou qualquer episódio importante de infecção que requeira hospitalização ou tratamento com antibióticos IV (para antibióticos IV, isso se refere à conclusão do último ciclo de tratamento com antibióticos) dentro de 2 semanas após a administração
• História conhecida de soropositividade para HIV ou HTLV-1. O teste de HTLV-1 é necessário para pacientes de países endêmicos (Japão e Melanésia e países da bacia do Caribe, América do Sul, América Central e África Subsaariana)
• Doença hepática clinicamente significativa, incluindo infecção por hepatite viral ativa, cirrose ou abuso atual de álcool
• Evidência de doenças concomitantes significativas ou não controladas que possam afetar a conformidade com o protocolo ou a interpretação dos resultados, incluindo histórico significativo ou extenso de doença cardiovascular, como classe III ou IV da New York Heart Association ou doença cardíaca objetiva de classe C ou D, infarto do miocárdio dentro do últimos 6 meses, arritmias instáveis ​​ou angina instável ou doença pulmonar
• História conhecida de sistema nervoso central ou doença neurológica, incluindo acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana dentro de 3 meses antes da inscrição ou distúrbio convulsivo
• Neuropatia periférica de grau 2 ou maior na linha de base ou forma desmielinizante da doença de Charcot-Marie-Tooth
• Grande cirurgia dentro de 4 semanas antes do início ou ciclo 1, exceto para diagnóstico
• Doença autoimune ativa que requer terapia. Pacientes com doença autoimune da tireoide em uma dose estável de reposição da tireoide ou diabetes tipo 1 em uma dose estável de insulina são elegíveis.
• História conhecida ou suspeita de HLH.