Исследование II фазы глофитамаба плюс полатузумаб-R-CHP у пациентов с диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой высокого риска

Критерии включения:

• Ранее нелеченные пациенты с CD20-положительной ДВККЛ, включая один из следующих диагнозов по классификации лимфоидных новообразований ВОЗ 2016 г.

  • DLBCL, не указанный иначе (NOS)
  • Т-клеточная/богатая гистиоцитами крупная В-клеточная лимфома
  • Эпштейн-Барр-положительный DLBCL, БДУ
  • ALK-положительная крупноклеточная В-клеточная лимфома
  • HHV8-положительный DLBCL, БДУ
  • B-клеточная лимфома высокой степени злокачественности (HGBCL), БДУ
  • HGBCL с транслокациями MYC и BCL-2 или MYC и BCL-6
• Наличие архивной (в течение 90 дней) или свежесобранной опухолевой ткани до включения в исследование. Если архивная ткань недоступна или определена как неадекватная, опухолевая ткань должна быть получена из биопсии, выполненной при скрининге, за исключением случаев, когда после консультации с главным исследователем делается исключение.
• IPI оценка 2-5
• Состояние производительности ECOG 0, 1 или 2 (см. Приложение A)
• Больше или равно 18 годам на момент подписания информированного согласия
• Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 50% при сканировании сердца с множественными стробами (MUGA) или кардиоэхокардиограмме (ЭХО)

• Адекватная гематологическая функция (за исключением случаев, когда она обусловлена ​​основным заболеванием, например, обширным поражением костного мозга или гиперспленизмом, вторичным по отношению к поражению селезенки при ДВККЛ согласно исследователю), определяется следующим образом:

  • Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл без переливания крови в течение 14 дней до первого лечения
  • АЧН ≥ 1000/мкл
  • Количество тромбоцитов ≥ 75 000/мкл

• Участники должны иметь соответствующий орган, как определено ниже:

  • Общий билирубин ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) или < 3 x ULN у участников с болезнью Жильбера
  • ПВ или МНО > 1,5 ВГН при отсутствии терапевтического антикоагулянта или волчаночного антикоагулянта
  • АСТ(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × ВГН учреждения
  • Адекватная функция почек, определяемая уровнем креатинина в сыворотке ≤1,5 ​​x ВГН или клиренсом креатинина (по Кокрофту-Голту) ≥ 40 мл/мин.
• По крайней мере, одно двумерное измеримое лимфомное поражение, поглощающее ФДГ, на ПЭТ/КТ-сканировании, определяемое как > 1,5 см в самом длинном измерении на КТ-сканировании.
• Женщины детородного возраста (WOCBP) должны дать согласие на использование эффективных методов контрацепции во время активной половой жизни. Женщины должны воздерживаться или использовать методы контрацепции, в том числе по крайней мере один метод с частотой неудач <1% в год, в течение периода лечения и в течение 12 месяцев после последней дозы pola-R-CHP, через 2 месяца после последней дозы глофитамаба и через 9 месяцев после последней дозы полатузумаба, в зависимости от того, что дольше. Примеры методов контрацепции с частотой неудач <1% в год включают двустороннюю перевязку маточных труб, мужскую стерилизацию, гормональные контрацептивы, подавляющие овуляцию, внутриматочные спирали, высвобождающие гормоны, и медные внутриматочные спирали. Женщина считается детородной, т. е. детородной, после менархе и до постменопаузы, если она не бесплодна навсегда. Методы постоянной стерилизации включают, помимо прочего, гистерэктомию, двустороннюю сальпингэктомию и двустороннюю овариэктомию. Постменопаузальное состояние определяется как отсутствие менструаций в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. Высокий уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в постменопаузальном диапазоне может использоваться для подтверждения постменопаузального состояния у женщин, не использующих гормональные контрацептивы или заместительную гормональную терапию. Исследователя или назначенного сотрудника просят посоветовать пациентке, как добиться высокоэффективного контроля над рождаемостью. Использование презервативов пациентами мужского пола требуется, за исключением случаев, когда партнерша постоянно бесплодна.
• Для мужчин: согласие оставаться воздержанными (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать презерватив, а также согласие воздерживаться от донорства спермы, как определено ниже: с женщинами-партнерами детородного возраста или беременными женщинами-партнерами мужчины должны воздерживаться или использовать презерватив во время период лечения и в течение 12 месяцев после последней дозы pola-R-CHP, 2 месяцев после последней дозы глофитамаба и 9 месяцев после последней дозы полатузумаба, в зависимости от того, что дольше. Мужчины должны воздерживаться от донорства спермы в этот же период. Надежность полового воздержания следует оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни пациента. Пациентам мужского пола, рассматривающим возможность сохранения фертильности, перед исследуемым лечением следует сохранить сперму.
• Для участников с признаками хронической инфекции вируса гепатита В (ВГВ) вирусная нагрузка ВГВ должна быть неопределяемой при супрессивной терапии, если она показана. Пациенты должны быть готовы проходить ежемесячное тестирование и противовирусную терапию, если это необходимо. Участники с историей инфекции вируса гепатита С (ВГС) должны иметь неопределяемую вирусную нагрузку.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.

Критерий исключения:

• Противопоказания к любому из отдельных компонентов исследуемых препаратов, включая предшествующий прием антрациклинов, тяжелые аллергические или анафилактические реакции на гуманизированные или мышиные моноклональные антитела в анамнезе, известную чувствительность или аллергию на мышиные продукты. Пациенты с повышенной чувствительностью к дексаметазону или системным кортикостероидам в анамнезе также будут исключены.
• Предшествующая трансплантация органов
• Индолентная лимфома в анамнезе или текущий диагноз: фолликулярная лимфома 3В степени; В-клеточная лимфома, не поддающаяся классификации, с признаками, промежуточными между ДВККЛ и классической лимфомой Ходжкина (лимфома серой зоны); первичная медиастинальная (тимусная) крупноклеточная В-клеточная лимфома; лимфома Беркитта; Лимфома ЦНС (первичное или вторичное поражение), первичная выпотная ДВККЛ и первичная кожная ДВККЛ

• Предшествующая терапия ДВККЛ, за исключением:

  • Паллиативное, кратковременное лечение кортикостероидами (до 7 дней).
  • Один цикл R-CHOP
• Предшествующая лучевая терапия медиастинальной/перикардиальной области
• Предшествующее лечение цитотоксическими препаратами в течение 5 лет после скрининга любого состояния (например, рака, ревматоидного артрита) или предшествующее использование любого антитела к CD20
• Предшествующее использование любого моноклонального антитела в течение 3 месяцев после начала цикла 1; любая исследуемая терапия в течение 28 дней до начала цикла 1; вакцинация живыми вакцинами в течение 28 дней до начала цикла 1
• Использование кортикостероидов > 30 мг/день преднизолона или эквивалента для целей, отличных от контроля симптомов лимфомы. Пациенты, получающие лечение кортикостероидами в дозе ≤ 30 мг/сутки преднизолона или его эквивалента по причинам, не связанным с контролем симптомов лимфомы, должны быть задокументированы, чтобы получать стабильную дозу в течение как минимум 4 недель до начала цикла 1. Пациенты, которым требуются симптомы лимфомы контроль во время скрининга, могут получать стероиды следующим образом: до 30 мг/день преднизолона или его эквивалента можно использовать для контроля симптомов лимфомы во время скрининга, в том числе до завершения стадирования (не входит в состав предфазового лечения). Если срочно требуется лечение глюкокортикоидами в более высоких дозах для контроля симптомов лимфомы до начала исследуемого лечения, оценка опухоли должна быть завершена до начала > 30–100 мг/день преднизолона или его эквивалента. Преднизолон > 30–100 мг/день или его эквивалент можно назначать в течение максимум 7 дней в качестве предфазового лечения. В составе предфазового лечения.

• Другие злокачественные новообразования в анамнезе, кроме:

  • Злокачественное новообразование, пролеченное медикаментозно или хирургическим путем с целью излечения и при отсутствии известного активного заболевания в течение ≥2 лет до введения первой дозы исследуемого препарата
  • Адекватно пролеченный рак кожи или злокачественное лентиго без признаков заболевания
  • Адекватно пролеченная карцинома in situ без признаков заболевания.
  • Локализованный рак предстательной железы и рак предстательной железы низкого риска при активном наблюдении (6 баллов по шкале Глисона или ниже, стадия 1 или 2)
  • По мнению лечащего исследователя, существует ограниченный потенциал влияния на безопасность или эффективность исследуемого режима. Такие исключения должны быть одобрены главным исследователем.
• Кормящие или беременные. Женщины детородного возраста должны пройти тест на беременность не позднее, чем за 7 дней до начала лечения, а отрицательный результат должен быть задокументирован.
• известная активная инфекция или реактивация латентной инфекции, будь то бактериальная, вирусная; или любой серьезный эпизод инфекции, требующий госпитализации или лечения внутривенными антибиотиками (для внутривенных антибиотиков это относится к завершению последнего курса лечения антибиотиками) в течение 2 недель после введения дозы
• Известная история ВИЧ или серопозитивного статуса HTLV-1. Тестирование на HTLV-1 требуется для пациентов из эндемичных стран (Японии и Меланезии, а также стран Карибского бассейна, Южной Америки, Центральной Америки и Африки к югу от Сахары).
• Клинически значимое заболевание печени, включая активную инфекцию вирусного гепатита, цирроз или текущее злоупотребление алкоголем.
• Доказательства значительных или неконтролируемых сопутствующих заболеваний, которые могут повлиять на соблюдение протокола или интерпретацию результатов, включая серьезные или обширные сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе, такие как класс III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации или объективное сердечное заболевание класса C или D, инфаркт миокарда в пределах последние 6 месяцев, нестабильные аритмии, или нестабильная стенокардия, или заболевание легких
• Известный анамнез центральной нервной системы или неврологических заболеваний, включая инсульт или внутричерепное кровоизлияние, в течение 3 месяцев до включения в исследование или судорожные расстройства.
• Периферическая невропатия 2 степени или выше на исходном уровне или демиелинизирующая форма болезни Шарко-Мари-Тута
• Серьезная операция в течение 4 недель до начала или цикла 1, за исключением диагностики
• Активное аутоиммунное заболевание, требующее терапии. Пациенты с аутоиммунным заболеванием щитовидной железы, получающие стабильную дозу заместительной терапии щитовидной железы, или диабет 1 типа, получающие стабильную дозу инсулина, имеют право на участие.
• Известная или предполагаемая история ГЛГ.