Badanie II fazy Glofitamabu Plus Polatuzumabu-R-CHP u pacjentów z chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B wysokiego ryzyka

Kryteria przyjęcia:

• Wcześniej nieleczeni pacjenci z CD20-dodatnim DLBCL, w tym jedno z następujących rozpoznań według klasyfikacji WHO 2016 nowotworów układu chłonnego

  • DLBCL, nie określono inaczej (NOS)
  • Chłoniak z dużych komórek B bogaty w komórki T/histiocyty
  • DLBCL z wirusem Epsteina-Barra, NOS
  • ALK-dodatni chłoniak z dużych komórek B
  • HHV8-dodatni DLBCL, NOS
  • Chłoniak z komórek B wysokiego stopnia (HGBCL), BNO
  • HGBCL z translokacjami MYC i BCL-2 lub MYC i BCL-6
• Dostępność archiwalnej (w ciągu 90 dni) lub świeżo pobranej tkanki nowotworowej przed włączeniem do badania. Jeśli archiwalna tkanka jest niedostępna lub zostanie uznana za niewystarczającą, tkankę guza należy pobrać z biopsji wykonanej podczas badania przesiewowego, chyba że zostanie podany wyjątek po konsultacji z głównym badaczem.
• Wynik IPI 2-5
• Stan sprawności ECOG 0, 1 lub 2 (patrz Załącznik A)
• Większy lub równy 18 lat w momencie podpisania świadomej zgody
• Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 50% w badaniu wielobramkowym serca (MUGA) lub echokardiogramie serca (ECHO)

• Odpowiednia czynność hematologiczna (chyba że jest spowodowana chorobą podstawową, jak ustalono na przykład na podstawie rozległego zajęcia szpiku kostnego lub hipersplenizmu wtórnego do zajęcia śledziony przez DLBCL według badacza), zdefiniowana w następujący sposób:

  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl bez transfuzji przez 14 dni przed pierwszym zabiegiem
  • ANC ≥ 1000/μl
  • Liczba płytek krwi ≥ 75 000/μl

• Uczestnicy muszą posiadać odpowiednie narządy, jak określono poniżej:

  • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x instytucjonalna górna granica normy (GGN) lub < 3 x GGN u uczestników z chorobą Gilberta
  • PT lub INR > 1,5 GGN przy braku terapeutycznego antykoagulantu lub antykoagulantu toczniowego
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × GGN w placówce
  • Właściwa czynność nerek określona przez stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 ​​x GGN lub klirens kreatyniny (według skali Cockcrofta-Gaulta) ≥ 40 ml/min
• Co najmniej jedna zmiana chłoniaka mierzalna w badaniu PET/CT, zdefiniowana jako > 1,5 cm w najdłuższym wymiarze w badaniu CT
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas aktywności seksualnej. Kobiety muszą zachować abstynencję lub stosować metody antykoncepcji, w tym co najmniej jedną metodę o wskaźniku niepowodzenia <1% rocznie, w okresie leczenia i przez 12 miesięcy po ostatniej dawce pola-R-CHP, 2 miesiące po ostatniej dawce dawki glofitamabu i 9 miesięcy po ostatniej dawce polatuzumabu, w zależności od tego, który okres jest dłuższy. Przykłady metod antykoncepcyjnych, których odsetek niepowodzeń wynosi <1% rocznie, obejmują obustronne podwiązanie jajowodów, sterylizację męską, hormonalne środki antykoncepcyjne hamujące owulację, wkładki wewnątrzmaciczne uwalniające hormony i miedziane wkładki wewnątrzmaciczne. Kobieta jest uważana za zdolną do zajścia w ciążę, tj. płodną, ​​po menarche i do okresu pomenopauzalnego, chyba że jest trwale bezpłodna. Metody trwałej sterylizacji obejmują między innymi histerektomię, obustronne wycięcie jajowodu i obustronne wycięcie jajników. Stan pomenopauzalny definiuje się jako brak miesiączki przez nieprzerwane 12 miesięcy bez alternatywnej przyczyny medycznej. Wysokie stężenie hormonu folikulotropowego (FSH) w okresie pomenopauzalnym może służyć do potwierdzenia stanu pomenopauzalnego u kobiet niestosujących hormonalnej antykoncepcji ani hormonalnej terapii zastępczej. Badacz lub wyznaczony współpracownik jest proszony o poinformowanie pacjentki, jak osiągnąć wysoce skuteczną kontrolę urodzeń. Stosowanie prezerwatyw przez pacjentów płci męskiej jest wymagane, chyba że partnerka jest trwale bezpłodna.
• Dla mężczyzn: zgoda na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych) lub stosowanie prezerwatywy oraz zgoda na powstrzymanie się od oddawania nasienia, zgodnie z poniższymi definicjami: W przypadku partnerek mogących zajść w ciążę lub partnerek w ciąży mężczyźni muszą zachować abstynencję lub używać prezerwatywy podczas przez okres leczenia i przez 12 miesięcy po ostatniej dawce pola-R-CHP, 2 miesiące po ostatniej dawce glofitamabu i 9 miesięcy po ostatniej dawce polatuzumabu, w zależności od tego, który okres jest dłuższy. Mężczyźni muszą powstrzymać się od oddawania nasienia w tym samym okresie. Wiarygodność abstynencji seksualnej należy oceniać w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwyczajowego stylu życia pacjentki. Pacjenci płci męskiej, którzy rozważają zachowanie płodności, powinni przed podaniem badanego leku przeprowadzić bank nasienia.
• W przypadku uczestników z dowodami przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), miano wirusa HBV musi być niewykrywalne podczas terapii supresyjnej, jeśli jest to wskazane. Pacjenci muszą być gotowi na comiesięczne badania i terapię przeciwwirusową, jeśli jest to wskazane. Uczestnicy z historią zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) muszą mieć niewykrywalne miano wirusa.
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

• Przeciwwskazania do któregokolwiek z poszczególnych składników badanych leków, w tym wcześniejsze przyjmowanie antracyklin lub ciężkie reakcje alergiczne lub anafilaktyczne w wywiadzie na humanizowane lub mysie przeciwciała monoklonalne lub znana nadwrażliwość lub alergia na produkty pochodzenia mysiego. Pacjenci z nadwrażliwością na deksametazon lub ogólnoustrojowe kortykosteroidy w wywiadzie również zostaną wykluczeni
• Przeszczep narządu w przeszłości
• Historia chłoniaka indolentnego lub aktualna diagnoza: chłoniak grudkowy stopnia 3B; Chłoniak z komórek B, nieklasyfikowalny, z cechami pośrednimi między DLBCL a klasycznym chłoniakiem Hodgkina (chłoniak szarej strefy); pierwotny chłoniak z dużych komórek B śródpiersia (grasicy); chłoniak Burkitta; Chłoniak OUN (zajęcie pierwotne lub wtórne), pierwotny wysiękowy DLBCL i pierwotny skórny DLBCL

• Wcześniejsze leczenie DLBCL z wyjątkiem:

  • Paliatywne, krótkotrwałe leczenie kortykosteroidami (do 7 dni).
  • Jeden cykl R-CHOP
• Wcześniejsza radioterapia okolicy śródpiersia/osierdzia
• Wcześniejsze leczenie lekami cytotoksycznymi w ciągu 5 lat przed badaniem przesiewowym w kierunku jakiejkolwiek choroby (np. rak, reumatoidalne zapalenie stawów) lub wcześniejsze zastosowanie jakiegokolwiek przeciwciała anty-CD20
• Wcześniejsze zastosowanie jakiegokolwiek przeciwciała monoklonalnego w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia cyklu 1; jakakolwiek eksperymentalna terapia w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem cyklu 1; szczepienie żywymi szczepionkami w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem cyklu 1
• Stosowanie kortykosteroidów > 30 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika w celach innych niż kontrola objawów chłoniaka. U pacjentów leczonych kortykosteroidami w dawce ≤ 30 mg/dobę prednizonu lub równoważnej dawki z powodów innych niż kontrola objawów chłoniaka należy udokumentować, że przyjmowali stabilną dawkę przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem cyklu 1. Pacjenci, u których konieczne są objawy chłoniaka kontrola podczas badania przesiewowego może otrzymać steroidy w następujący sposób: Do 30 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika można zastosować w celu opanowania objawów chłoniaka podczas badania przesiewowego, w tym przed zakończeniem oceny stopnia zaawansowania (nieuwzględnione jako część leczenia wstępnego). Jeśli pilnie konieczne jest leczenie glikokortykosteroidami w wyższych dawkach w celu opanowania objawów chłoniaka przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, ocena guza musi zostać zakończona przed rozpoczęciem podawania prednizonu w dawce > 30–100 mg/dobę lub równoważnej. Prednizon > 30 - 100 mg/dobę lub jego odpowiednik można podawać maksymalnie przez 7 dni jako leczenie wstępne. W ramach obróbki wstępnej.

• Historia innych nowotworów złośliwych, z wyjątkiem:

  • Nowotwór złośliwy leczony medycznie lub chirurgicznie z zamiarem wyleczenia i bez znanej czynnej choroby występującej przez ≥2 lata przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
  • Odpowiednio leczony rak skóry lub lentigo maligna bez objawów choroby
  • Odpowiednio leczony rak in situ bez objawów choroby.
  • Zlokalizowany rak gruczołu krokowego i rak gruczołu krokowego niskiego ryzyka w aktywnym nadzorze (wskaźnik Gleasona 6 lub niższy, stopień 1 lub 2)
  • W opinii prowadzącego badanie istnieje ograniczony potencjał zakłócania bezpieczeństwa lub skuteczności schematu badawczego. Takie wyjątki muszą zostać zatwierdzone przez głównego badacza.
• Karmiących lub w ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć wykonany test ciążowy maksymalnie 7 dni przed rozpoczęciem leczenia, a wynik negatywny musi zostać udokumentowany
• Znana aktywna infekcja lub reaktywacja utajonej infekcji, bakteryjnej lub wirusowej; lub jakikolwiek poważny epizod infekcji wymagający hospitalizacji lub leczenia antybiotykami dożylnymi (w przypadku antybiotyków dożylnych dotyczy to zakończenia ostatniego kursu antybiotykoterapii) w ciągu 2 tygodni od podania
• Znana historia seropozytywności HIV lub HTLV-1. Badanie HTLV-1 jest wymagane u pacjentów z krajów endemicznych (Japonia i Melanezja oraz kraje basenu karaibskiego, Ameryki Południowej, Ameryki Środkowej i Afryki Subsaharyjskiej)
• Klinicznie istotna choroba wątroby, w tym aktywne wirusowe zapalenie wątroby, marskość wątroby lub obecne nadużywanie alkoholu
• Dowody na istnienie istotnych lub niekontrolowanych chorób współistniejących, które mogą mieć wpływ na przestrzeganie protokołu lub interpretację wyników, w tym istotne lub rozległe choroby układu krążenia w wywiadzie, takie jak choroba serca klasy III lub IV według New York Heart Association lub obiektywna choroba serca klasy C lub D, zawał mięśnia sercowego w obrębie ostatnich 6 miesięcy, niestabilne zaburzenia rytmu serca, niestabilna dusznica bolesna lub choroba płuc
• Znana historia ośrodkowego układu nerwowego lub choroby neurologicznej, w tym udaru mózgu lub krwotoku śródczaszkowego w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem do badania lub napadów padaczkowych
• Wyjściowa neuropatia obwodowa stopnia 2 lub wyższego lub postać demielinizacyjna choroby Charcota-Mariego-Tootha
• Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem lub 1. cyklem inny niż diagnostyczny
• Aktywna choroba autoimmunologiczna wymagająca leczenia. Kwalifikują się pacjenci z autoimmunologiczną chorobą tarczycy przyjmujący stałą dawkę insuliny zastępczej lub chorzy na cukrzycę typu 1 otrzymujący stałą dawkę insuliny.
• Znana lub podejrzewana historia HLH.