Een fase II-studie van Glofitamab plus Polatuzumab-R-CHP voor patiënten met hoogrisico diffuus grootcellig B-cellymfoom

Inclusiecriteria:

• Niet eerder behandelde patiënten met CD20-positieve DLBCL, waaronder een van de volgende diagnoses volgens de WHO-classificatie van lymfoïde neoplasmata uit 2016

  • DLBCL, niet anders gespecificeerd (NOS)
  • T-cel/histiocytrijk grootcellig B-cellymfoom
  • Epstein-Barr-virus-positieve DLBCL, NOS
  • ALK-positief grootcellig B-cellymfoom
  • HHV8-positieve DLBCL, NOS
  • Hooggradig B-cellymfoom (HGBCL), NNO
  • HGBCL met translocaties van MYC en BCL-2, of MYC en BCL-6
• Beschikbaarheid van archiefmateriaal (binnen 90 dagen) of vers verzameld tumorweefsel vóór inschrijving in het onderzoek. Als archiefweefsel niet beschikbaar is of als ontoereikend wordt vastgesteld, moet tumorweefsel worden verkregen uit een biopsie uitgevoerd bij de screening, tenzij in overleg met de hoofdonderzoeker een uitzondering wordt gemaakt.
• IPI-score van 2-5
• ECOG-prestatiestatus van 0, 1 of 2 (zie bijlage A)
• Groter dan of gelijk aan 18 jaar op het moment van ondertekening van geïnformeerde toestemming
• Linker ventriculaire ejectiefractie (LVEF) ≥ 50% op cardiale multiple-gated acquisitie (MUGA) scan of cardiaal echocardiogram (ECHO)

• Adequate hematologische functie (tenzij als gevolg van een onderliggende ziekte, zoals vastgesteld door bijvoorbeeld uitgebreide beenmergbetrokkenheid of als gevolg van hypersplenisme secundair aan de betrokkenheid van de milt door DLBCL volgens de onderzoeker), als volgt gedefinieerd:

  • Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl zonder transfusie gedurende 14 dagen vóór de eerste behandeling
  • ANC ≥ 1.000/μL
  • Aantal bloedplaatjes ≥ 75.000/μL

• Deelnemers moeten een adequaat orgaan hebben zoals hieronder gedefinieerd:

  • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN) of < 3 x ULN bij deelnemers met de ziekte van Gilbert
  • PT of INR > 1,5 de ULN bij afwezigheid van therapeutische antistolling of lupus-antistollingsmiddel
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institutionele ULN
  • Adequate nierfunctie gedefinieerd door serumcreatinine ≤1,5 ​​x ULN of creatinineklaring (volgens Cockcroft-Gault) ≥ 40 ml/min
• Ten minste één tweedimensionale FDG-gretige meetbare lymfoomlaesie op PET/CT-scan, gedefinieerd als > 1,5 cm in de langste afmeting op CT-scan
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten ermee instemmen effectieve anticonceptie te gebruiken wanneer ze seksueel actief zijn. Vrouwen moeten gedurende de behandelingsperiode en gedurende 12 maanden na de laatste dosis pola-R-CHP, 2 maanden na de laatste dosis glofitamab en 9 maanden na de laatste dosis polatuzumab, afhankelijk van welke periode het langst is. Voorbeelden van anticonceptiemethoden met een faalpercentage van <1% per jaar zijn onder meer bilaterale afbinding van de eileiders, mannelijke sterilisatie, hormonale anticonceptiva die de ovulatie remmen, hormoonafgevende spiraaltjes en koperspiraaltjes. Een vrouw wordt geacht zwanger te kunnen worden, d.w.z. vruchtbaar, na de menarche en totdat ze postmenopauzaal wordt, tenzij ze permanent onvruchtbaar is. Permanente sterilisatiemethoden omvatten, maar zijn niet beperkt tot, hysterectomie, bilaterale salpingectomie en bilaterale ovariëctomie. Een postmenopauzale toestand wordt gedefinieerd als geen menstruatie gedurende 12 onafgebroken maanden zonder alternatieve medische oorzaak. Een hoog niveau van follikelstimulerend hormoon (FSH) in het postmenopauzale bereik kan worden gebruikt om een ​​postmenopauzale toestand te bevestigen bij vrouwen die geen hormonale anticonceptie of hormonale substitutietherapie gebruiken. De onderzoeker of een aangewezen medewerker wordt verzocht de patiënt te adviseren hoe een zeer effectieve anticonceptie kan worden bereikt. Het gebruik van condooms door mannelijke patiënten is verplicht, tenzij de vrouwelijke partner permanent onvruchtbaar is.
• Voor mannen: afspraak om onthouding te blijven (afzien van heteroseksuele gemeenschap) of een condoom te gebruiken, en afspraak om af te zien van het doneren van sperma, zoals hieronder gedefinieerd: Met vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden of zwangere vrouwelijke partners moeten mannen zich onthouden of een condoom gebruiken tijdens behandelingsperiode en gedurende 12 maanden na de laatste dosis pola-R-CHP, 2 maanden na de laatste dosis glofitamab en 9 maanden na de laatste dosis polatuzumab, afhankelijk van welke periode het langst is. Mannen moeten in diezelfde periode afzien van het doneren van sperma. De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden beoordeeld in relatie tot de duur van de klinische proef en de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Mannelijke patiënten die het behoud van de vruchtbaarheid overwegen, dienen sperma op te slaan vóór de studiebehandeling.
• Voor deelnemers met tekenen van chronische hepatitis B-virus (HBV)-infectie, moet de HBV-virale belasting niet detecteerbaar zijn bij onderdrukkende therapie, indien geïndiceerd. Patiënten moeten bereid zijn tot maandelijkse tests en antivirale therapie indien geïndiceerd. Deelnemers met een voorgeschiedenis van infectie met het hepatitis C-virus (HCV) moeten een niet-detecteerbare virale lading hebben.
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

• Contra-indicatie voor een van de afzonderlijke componenten van onderzoeksgeneesmiddelen, inclusief eerdere ontvangst van anthracyclines, of een voorgeschiedenis van ernstige allergische of anafylactische reacties op gehumaniseerde of muriene monoklonale antilichamen, of bekende gevoeligheid of allergie voor muriene producten. Patiënten met een voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor dexamethason of systemische corticosteroïden worden ook uitgesloten
• Eerdere orgaantransplantatie
• Geschiedenis van indolent lymfoom of huidige diagnose van het volgende: folliculair lymfoom graad 3B; B-cellymfoom, niet classificeerbaar, met kenmerken die tussen DLBCL en klassiek Hodgkin-lymfoom liggen (grijze zone-lymfoom); primair mediastinaal (thymus) grootcellig B-cellymfoom; Burkitt-lymfoom; CZS-lymfoom (primaire of secundaire betrokkenheid), primaire effusie DLBCL en primaire cutane DLBCL

• Voorafgaande therapie voor DLBCL met uitzondering van:

  • Palliatieve, kortdurende behandeling met corticosteroïden (tot 7 dagen).
  • Een cyclus van R-CHOP
• Voorafgaande radiotherapie aan het mediastinale/pericardiale gebied
• Voorafgaande behandeling met cytotoxische geneesmiddelen binnen 5 jaar na screening op een aandoening (bijv. kanker, reumatoïde artritis) of voorafgaand gebruik van een anti-CD20-antilichaam
• Voorafgaand gebruik van een monoklonaal antilichaam binnen 3 maanden na het begin van cyclus 1; elke experimentele therapie binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van cyclus 1; vaccinatie met levende vaccins binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van cyclus 1
• Gebruik van corticosteroïden> 30 mg / dag prednison of equivalent, voor andere doeleinden dan lymfoomsymptoomcontrole. Van patiënten die een behandeling met corticosteroïden krijgen met ≤ 30 mg/dag prednison of equivalent om andere redenen dan lymfoomsymptoombeheersing, moet worden gedocumenteerd dat ze een stabiele dosis hebben van ten minste 4 weken voor aanvang van cyclus 1. Patiënten bij wie lymfoomsymptomen nodig zijn controle tijdens de screening kan op de volgende manier steroïden krijgen: tot 30 mg/dag prednison of equivalent kan worden gebruikt voor lymfoomsymptoomcontrole tijdens de screening, ook voorafgaand aan de voltooiing van de stadiëring (niet inbegrepen als onderdeel van prefasebehandeling). Als behandeling met glucocorticoïden dringend nodig is in hogere doses voor lymfoomsymptomen onder controle voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, moeten tumorbeoordelingen worden voltooid voordat wordt gestart met > 30 - 100 mg/dag prednison of equivalent. Prednison > 30 - 100 mg/dag of equivalent mag gedurende maximaal 7 dagen worden gegeven als prefasebehandeling. Als onderdeel van de voorfasebehandeling.

• Geschiedenis van andere maligniteiten, behalve:

  • Maligniteit medisch of chirurgisch behandeld met curatieve bedoeling en zonder bekende actieve ziekte gedurende ≥2 jaar vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
  • Adequaat behandelde huidkanker of lentigo maligna zonder tekenen van ziekte
  • Adequaat behandeld carcinoom in situ zonder bewijs van ziekte.
  • Gelokaliseerde prostaatkanker en prostaatkanker met een laag risico op actief toezicht (Gleason-score 6 of lager, stadium 1 of 2)
  • Naar de mening van de behandelend onderzoeker is er een beperkte mogelijkheid om de veiligheid of werkzaamheid van het onderzoeksregime te verstoren. Dergelijke uitzonderingen moeten worden goedgekeurd door de hoofdonderzoeker.
• Borstvoeding gevend of zwanger. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten maximaal 7 dagen voor aanvang van de behandeling een zwangerschapstest laten uitvoeren en een negatief resultaat moet worden gedocumenteerd
• Bekende actieve infectie of reactivering van een latente infectie, hetzij bacterieel, viraal; of een ernstige infectie-episode die ziekenhuisopname of behandeling met IV-antibiotica vereist (voor IV-antibiotica heeft dit betrekking op het voltooien van de laatste antibioticakuur) binnen 2 weken na toediening
• Bekende geschiedenis van HIV of HTLV-1 seropositieve status. HTLV-1-testen zijn vereist voor patiënten uit endemische landen (Japan en Melanesië en landen in het Caribisch gebied, Zuid-Amerika, Midden-Amerika en Afrika bezuiden de Sahara)
• Klinisch significante leverziekte waaronder actieve virale hepatitis-infectie, cirrose of actueel alcoholmisbruik
• Bewijs van significante of ongecontroleerde bijkomende ziekten die van invloed kunnen zijn op naleving van het protocol of interpretatie van de resultaten, waaronder significante of uitgebreide voorgeschiedenis van cardiovasculaire aandoeningen zoals New York Heart Association klasse III of IV of objectieve klasse C of D hartziekte, myocardinfarct binnen de laatste 6 maanden, onstabiele aritmieën, of onstabiele angina pectoris, of longziekte
• Bekende voorgeschiedenis van centraal zenuwstelsel of neurologische aandoening, inclusief beroerte of intracraniale bloeding binnen 3 maanden voorafgaand aan inschrijving of epileptische stoornis
• Graad 2 of hoger perifere neuropathie bij baseline of demyeliniserende vorm van de ziekte van Charcot-Marie-Tooth
• Grote operatie binnen 4 weken voor start of cyclus 1 anders dan voor diagnostiek
• Actieve auto-immuunziekte waarvoor therapie nodig is. Patiënten met een auto-immuunziekte van de schildklier die een stabiele dosis schildkliervervanging krijgen of diabetes type 1 die een stabiele dosis insuline krijgen, komen in aanmerking.
• Bekende of vermoedelijke geschiedenis van HLH.