En fas II-studie av Glofitamab Plus Polatuzumab-R-CHP för patienter med högriskdiffust storcelligt B-cellslymfom

Inklusionskriterier:

• Tidigare obehandlade patienter med CD20-positiv DLBCL, inklusive en av följande diagnoser senast 2016 WHO-klassificering av lymfoida neoplasmer

  • DLBCL, ej annat specificerat (NOS)
  • T-cell/histiocytrikt stort B-cellslymfom
  • Epstein-Barr-virus-positiv DLBCL, NOS
  • ALK-positivt stort B-cellslymfom
  • HHV8-positiv DLBCL, NOS
  • Höggradigt B-cellslymfom (HGBCL), NOS
  • HGBCL med translokationer av MYC och BCL-2, eller MYC och BCL-6
• Tillgänglighet av arkiv (inom 90 dagar) eller nyinsamlad tumörvävnad före studieregistrering. Om arkivvävnad inte är tillgänglig eller bedöms vara otillräcklig, måste tumörvävnad erhållas från en biopsi som utförs vid screening, om inte undantag ges efter samråd med huvudutredaren.
• IPI-resultatet 2-5
• ECOG-prestandastatus på 0, 1 eller 2 (se bilaga A)
• Mer än eller lika med 18 år vid tidpunkten för undertecknandet av informerat samtycke
• Vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 % vid hjärt-multiple-gated acquisition (MUGA) scan eller hjärtekokardiogram (ECHO)

• Adekvat hematologisk funktion (såvida den inte beror på underliggande sjukdom, såsom fastställts till exempel genom omfattande benmärgspåverkan eller på grund av hypermjälte sekundärt till involveringen av mjälten av DLBCL enligt utredaren), definierad enligt följande:

  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL utan transfusion i 14 dagar före första behandling
  • ANC ≥ 1 000/μL
  • Trombocytantal ≥ 75 000/μL

• Deltagare måste ha lämpligt organ enligt definitionen nedan:

  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN) eller < 3 x ULN hos deltagare med Gilberts sjukdom
  • PT eller INR > 1,5 ULN i frånvaro av terapeutisk antikoagulering eller lupus antikoagulant
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institutionell ULN
  • Adekvat njurfunktion definierad av serumkreatinin ≤1,5 ​​x ULN eller kreatininclearance (av Cockcroft-Gault) ≥ 40 ml/min
• Minst en tvådimensionell FDG-ivrig mätbar lymfom lesion på PET/CT-skanning, definierad som > 1,5 cm i dess längsta dimension vid datortomografi
• Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste gå med på att använda effektiva preventivmedel när de är sexuellt aktiva. Kvinnor måste förbli abstinenta eller använda preventivmedel, inklusive minst en metod med en misslyckandefrekvens på <1 % per år, under behandlingsperioden och i 12 månader efter den sista dosen av pola-R-CHP, 2 månader efter den sista dos glofitamab, och 9 månader efter den sista dosen polatuzumab, beroende på vilken som är längst. Exempel på preventivmetoder med en misslyckandefrekvens på <1 % per år inkluderar bilateral tubal ligering, manlig sterilisering, hormonella preventivmedel som hämmar ägglossning, hormonfrisättande intrauterina enheter och intrauterina kopparanordningar. En kvinna anses vara fertil, d.v.s. fertil, efter menarche och tills den blir postmenopausal, såvida den inte är permanent steril. Permanenta steriliseringsmetoder inkluderar men är inte begränsade till hysterektomi, bilateral salpingektomi och bilateral ooforektomi. Ett postmenopausalt tillstånd definieras som ingen mens under sammanhängande 12 månader utan en alternativ medicinsk orsak. En hög nivå av follikelstimulerande hormon (FSH) i postmenopausalt intervall kan användas för att bekräfta ett postmenopausalt tillstånd hos kvinnor som inte använder hormonell preventivmedel eller hormonell ersättningsterapi. Utredaren eller en utsedd medarbetare uppmanas att ge patienten råd om hur man uppnår mycket effektiv preventivmedel. Manliga patienter måste använda kondom om inte den kvinnliga partnern är permanent steril.
• För män: överenskommelse om att förbli abstinenta (avstå från heterosexuellt samlag) eller använda kondom, och överenskommelse om att avstå från att donera spermier, enligt definitionen nedan: Med kvinnliga partners i fertil ålder eller gravida kvinnliga partners måste män förbli abstinenta eller använda kondom under behandlingsperioden och i 12 månader efter den sista dosen av pola-R-CHP, 2 månader efter den sista dosen av glofitamab och 9 månader efter den sista dosen av polatuzumab, beroende på vilket som är längre. Män måste avstå från att donera spermier under samma period. Tillförlitligheten av sexuell avhållsamhet bör utvärderas i relation till varaktigheten av den kliniska prövningen och patientens föredragna och vanliga livsstil. Manliga patienter som överväger att bevara fertiliteten bör samla sperma innan studiebehandlingen.
• För deltagare med tecken på kronisk hepatit B-virus (HBV)-infektion, måste HBV-virusmängden vara omöjlig att upptäcka vid suppressiv terapi, om indicerat. Patienter måste vara villiga att genomgå månatliga tester och antiviral terapi om så är indicerat. Deltagare med en historia av hepatit C-virus (HCV)-infektion måste ha odetekterbar virusmängd.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

• Kontraindikationer mot någon av de individuella komponenterna i studieläkemedel, inklusive tidigare mottagande av antracykliner, eller historia av allvarliga allergiska eller anafylaktiska reaktioner på humaniserade eller murina monoklonala antikroppar, eller känd känslighet eller allergi mot murina produkter. Patienter med en historia av överkänslighet mot dexametason eller systemiska kortikosteroider kommer också att exkluderas
• Tidigare organtransplantation
• Historik av indolent lymfom eller aktuell diagnos av följande: follikulärt lymfom grad 3B; B-cellslymfom, oklassificerbart, med egenskaper mellan DLBCL och klassiskt Hodgkin-lymfom (gråzonslymfom); primärt mediastinalt (tymiskt) stort B-cellslymfom; Burkitt lymfom; CNS-lymfom (primär eller sekundär involvering), primär effusion DLBCL och primär kutan DLBCL

• Tidigare behandling för DLBCL med undantag av:

  • Palliativ, korttidsbehandling med kortikosteroider (upp till 7 dagar).
  • En cykel av R-CHOP
• Föregående strålbehandling till mediastinal/perikardregionen
• Tidigare behandling med cellgifter inom 5 år efter screening för något tillstånd (t.ex. cancer, reumatoid artrit) eller tidigare användning av någon anti-CD20-antikropp
• Före användning av någon monoklonal antikropp inom 3 månader efter starten av cykel 1; någon undersökningsterapi inom 28 dagar före starten av cykel 1; vaccination med levande vaccin inom 28 dagar före starten av cykel 1
• Kortikosteroidanvändning > 30 mg/dag av prednison eller motsvarande, för andra ändamål än symtomkontroll av lymfom. Patienter som får kortikosteroidbehandling med ≤ 30 mg/dag prednison eller motsvarande av andra skäl än lymfomsymtomkontroll måste dokumenteras ha en stabil dos på minst 4 veckor innan cykel 1 påbörjas. Patienter som behöver lymfomsymtom kontroll under screening kan få steroider på följande sätt: Upp till 30 mg/dag prednison eller motsvarande kan användas för lymfomsymtomkontroll under screening, inklusive före slutförande av stadieindelning (ingår inte som en del av prefasbehandling). Om glukokortikoidbehandling akut krävs vid högre doser för kontroll av lymfomsymtom innan studiebehandlingen påbörjas, måste tumörbedömningar göras innan initiering av > 30 - 100 mg/dag av prednison eller motsvarande. Prednison > 30 - 100 mg/dag eller motsvarande kan ges i max 7 dagar som förfasbehandling. Som en del av förfasbehandlingen.

• Historik om andra maligniteter, förutom:

  • Malignitet behandlad medicinskt eller kirurgiskt med kurativ avsikt och utan känd aktiv sjukdom närvarande i ≥2 år före den första dosen av studieläkemedlet
  • Adekvat behandlad hudcancer eller lentigo maligna utan tecken på sjukdom
  • Tillräckligt behandlat karcinom in situ utan tecken på sjukdom.
  • Lokaliserad prostatacancer och lågriskprostatacancer vid aktiv övervakning (Gleason-poäng 6 eller lägre, steg 1 eller 2)
  • Enligt den behandlande prövarens uppfattning finns det begränsad potential att störa säkerheten eller effekten av prövningsregimen. Sådana undantag måste godkännas av huvudutredaren.
• Ammande eller gravid. Kvinnor i fertil ålder ska genomgå ett graviditetstest max 7 dagar innan behandlingsstart och ett negativt resultat ska dokumenteras
• Känd aktiv infektion, eller reaktivering av en latent infektion, antingen bakteriell eller viral; eller någon större infektionsepisod som kräver sjukhusvistelse eller behandling med IV-antibiotika (för IV-antibiotika avser detta slutförandet av den sista kuren av antibiotikabehandling) inom 2 veckor efter dosering
• Känd historia av HIV eller HTLV-1 seropositiv status. HTLV-1-testning krävs för patienter från endemiska länder (Japan och Melanesien och länder i Karibiska bassängen, Sydamerika, Centralamerika och Afrika söder om Sahara)
• Kliniskt signifikant leversjukdom inklusive aktiv viral hepatitinfektion, cirros eller pågående alkoholmissbruk
• Bevis på signifikanta eller okontrollerade samtidiga sjukdomar som kan påverka överensstämmelse med protokollet eller tolkningen av resultaten, inklusive betydande eller omfattande historia av hjärt-kärlsjukdom såsom New York Heart Association klass III eller IV eller objektiv klass C eller D hjärtsjukdom, hjärtinfarkt inom senaste 6 månaderna, instabila arytmier eller instabil angina eller lungsjukdom
• Känd historia av centrala nervsystemet eller neurologisk sjukdom inklusive stroke eller intrakraniell blödning inom 3 månader före inskrivning eller anfallsstörning
• Grad 2 eller högre perifer neuropati vid baslinjen eller demyeliniserande form av Charcot-Marie-Tooths sjukdom
• Större operation inom 4 veckor före start eller cykel 1 annat än för diagnos
• Aktiv autoimmun sjukdom som kräver terapi. Patienter med autoimmun sköldkörtelsjukdom på en stabil dos av sköldkörtelersättning eller typ 1-diabetes på en stabil dos insulin är berättigade.
• Känd eller misstänkt historia av HLH.