Un estudio de fase II de glofitamab más polatuzumab-R-CHP para pacientes con linfoma difuso de células B grandes de alto riesgo

Criterios de inclusión:

• Pacientes con LDCBG CD20 positivo que no hayan recibido tratamiento previo, incluido uno de los siguientes diagnósticos según la clasificación de neoplasias linfoides de la OMS de 2016

  • DLBCL, no especificado de otra manera (NOS)
  • Linfoma de células B grandes ricas en histiocitos/células T
  • DLBCL con virus de Epstein-Barr positivo, SAI
  • Linfoma de células B grandes ALK positivo
  • DLBCL positivo para HHV8, SAI
  • Linfoma de células B de alto grado (HGBCL), NOS
  • HGBCL con translocaciones de MYC y BCL-2, o MYC y BCL-6
• Disponibilidad de archivo (dentro de los 90 días) o tejido tumoral recién recolectado antes de la inscripción en el estudio. Si el tejido de archivo no está disponible o se determina que es inadecuado, el tejido tumoral debe obtenerse de una biopsia realizada en la selección, a menos que se haga una excepción después de consultar con el investigador principal.
• Puntuación IPI de 2-5
• Estado de rendimiento ECOG de 0, 1 o 2 (consulte el Apéndice A)
• Mayor o igual a 18 años al momento de firmar el consentimiento informado
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 50 % en la exploración de adquisición cardíaca múltiple (MUGA) o ecocardiograma cardíaco (ECHO)

• Función hematológica adecuada (a menos que se deba a una enfermedad subyacente, según lo establecido, por ejemplo, por compromiso extenso de la médula ósea o debido a hiperesplenismo secundario al compromiso del bazo por DLBCL según el investigador), definida de la siguiente manera:

  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL sin transfusión durante 14 días antes del primer tratamiento
  • RAN ≥ 1000/μL
  • Recuento de plaquetas ≥ 75 000/μl

• Los participantes deben tener un órgano adecuado como se define a continuación:

  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior normal institucional (ULN) o < 3 x ULN en participantes con enfermedad de Gilbert
  • TP o INR > 1,5 LSN en ausencia de anticoagulación terapéutica o anticoagulante lúpico
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × ULN institucional
  • Función renal adecuada definida por creatinina sérica ≤1,5 ​​x ULN o aclaramiento de creatinina (por Cockcroft-Gault) ≥ 40 ml/min
• Al menos una lesión de linfoma medible con avidez de FDG bidimensional en la tomografía PET/TC, definida como > 1,5 cm en su dimensión más larga en la tomografía computarizada
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) deben aceptar usar métodos anticonceptivos efectivos cuando sean sexualmente activas. Las mujeres deben permanecer abstinentes o utilizar métodos anticonceptivos, incluido al menos un método con una tasa de fracaso de <1 % por año, durante el período de tratamiento y durante 12 meses después de la última dosis de pola-R-CHP, 2 meses después de la última dosis de glofitamab, y 9 meses después de la última dosis de polatuzumab, lo que sea más largo. Los ejemplos de métodos anticonceptivos con una tasa de falla de <1% por año incluyen la ligadura de trompas bilateral, la esterilización masculina, los anticonceptivos hormonales que inhiben la ovulación, los dispositivos intrauterinos liberadores de hormonas y los dispositivos intrauterinos de cobre. Una mujer se considera en edad fértil, es decir, fértil, después de la menarquia y hasta la posmenopausia, a menos que esté permanentemente estéril. Los métodos de esterilización permanente incluyen, entre otros, histerectomía, salpingectomía bilateral y ovariectomía bilateral. Un estado posmenopáusico se define como ausencia de menstruación durante 12 meses continuos sin una causa médica alternativa. Se puede usar un nivel alto de hormona estimulante del folículo (FSH) en el rango posmenopáusico para confirmar un estado posmenopáusico en mujeres que no usan anticoncepción hormonal o terapia de reemplazo hormonal. Se solicita al investigador o a un asociado designado que aconseje a la paciente cómo lograr un control de la natalidad altamente efectivo. Se requiere el uso de condones por parte de los pacientes masculinos a menos que la pareja femenina sea permanentemente estéril.
• Para hombres: acuerdo de abstinencia (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar un condón, y acuerdo de abstenerse de donar esperma, como se define a continuación: Con parejas femeninas en edad fértil o parejas femeninas embarazadas, los hombres deben permanecer abstinentes o usar un condón durante el período de tratamiento y durante 12 meses después de la última dosis de pola-R-CHP, 2 meses después de la última dosis de glofitamab y 9 meses después de la última dosis de polatuzumab, lo que sea más largo. Los hombres deben abstenerse de donar semen durante este mismo período. La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente. Los pacientes masculinos que estén considerando la preservación de la fertilidad deben almacenar esperma antes del tratamiento del estudio.
• Para los participantes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con la terapia de supresión, si está indicada. Los pacientes deben estar dispuestos a someterse a pruebas mensuales y terapia antiviral si está indicado. Los participantes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben tener una carga viral indetectable.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

• Contraindicación para cualquiera de los componentes individuales de los fármacos del estudio, incluida la recepción previa de antraciclinas, o antecedentes de reacciones alérgicas o anafilácticas graves a anticuerpos monoclonales murinos o humanizados, o sensibilidad o alergia conocidas a productos murinos. También se excluirán los pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a la dexametasona o a los corticoides sistémicos.
• Trasplante de órganos previo
• Antecedentes de linfoma indolente o diagnóstico actual de lo siguiente: linfoma folicular grado 3B; Linfoma de células B, inclasificable, con características intermedias entre DLBCL y linfoma de Hodgkin clásico (linfoma de zona gris); linfoma primario mediastínico (tímico) de células B grandes; linfoma de Burkitt; Linfoma del SNC (afectación primaria o secundaria), DLBCL con derrame primario y DLBCL cutáneo primario

• Terapia previa para DLBCL con la excepción de:

  • Tratamiento paliativo a corto plazo con corticoides (hasta 7 días).
  • Un ciclo de R-CHOP
• Radioterapia previa en la región mediastínica/pericárdica
• Tratamiento previo con medicamentos citotóxicos dentro de los 5 años posteriores a la detección de cualquier afección (p. ej., cáncer, artritis reumatoide) o uso previo de cualquier anticuerpo anti-CD20
• Uso previo de cualquier anticuerpo monoclonal dentro de los 3 meses posteriores al inicio del Ciclo 1; cualquier terapia en investigación dentro de los 28 días anteriores al inicio del Ciclo 1; vacunación con vacunas vivas dentro de los 28 días anteriores al inicio del Ciclo 1
• Uso de corticosteroides > 30 mg/día de prednisona o equivalente, con fines distintos al control de los síntomas del linfoma. Los pacientes que reciben tratamiento con corticosteroides con ≤ 30 mg/día de prednisona o equivalente por razones distintas al control de los síntomas del linfoma deben estar documentados para estar en una dosis estable de al menos 4 semanas de duración antes del inicio del Ciclo 1. Pacientes que requieren síntomas del linfoma control durante la detección puede recibir esteroides de la siguiente manera: Se pueden usar hasta 30 mg/día de prednisona o equivalente para el control de los síntomas del linfoma durante la detección, incluso antes de la finalización de la estadificación (no incluido como parte del tratamiento de prefase). Si se requiere urgentemente un tratamiento con glucocorticoides en dosis más altas para el control de los síntomas del linfoma antes del inicio del tratamiento del estudio, las evaluaciones del tumor deben completarse antes del inicio de > 30 - 100 mg/día de prednisona o equivalente. Se puede administrar prednisona > 30 - 100 mg/día o equivalente durante un máximo de 7 días como tratamiento de prefase. Como parte del tratamiento de prefase.

• Antecedentes de otras neoplasias malignas, excepto:

  • Neoplasia maligna tratada médica o quirúrgicamente con intención curativa y sin enfermedad activa conocida presente durante ≥2 años antes de la primera dosis del fármaco del estudio
  • Cáncer de piel o lentigo maligno tratados adecuadamente sin evidencia de enfermedad
  • Carcinoma in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad.
  • Cáncer de próstata localizado y cáncer de próstata de bajo riesgo en vigilancia activa (puntuación de Gleason de 6 o inferior, estadio 1 o 2)
  • En opinión del investigador tratante, existe un potencial limitado para interferir con la seguridad o eficacia del régimen de investigación. Tales excepciones deben ser aprobadas por el investigador principal.
• Lactantes o embarazadas. Las mujeres en edad fértil deben realizarse una prueba de embarazo como máximo 7 días antes del inicio del tratamiento, y se debe documentar un resultado negativo.
• Infección activa conocida, o reactivación de una infección latente, ya sea bacteriana, viral; o cualquier episodio importante de infección que requiera hospitalización o tratamiento con antibióticos intravenosos (para antibióticos intravenosos, esto se refiere a la finalización del último curso de tratamiento antibiótico) dentro de las 2 semanas posteriores a la dosificación
• Antecedentes conocidos de estado seropositivo para VIH o HTLV-1. Se requiere la prueba de HTLV-1 para pacientes de países endémicos (Japón y Melanesia y países de la cuenca del Caribe, América del Sur, América Central y África subsahariana)
• Enfermedad hepática clínicamente significativa que incluye infección por hepatitis viral activa, cirrosis o abuso actual de alcohol
• Evidencia de enfermedades concomitantes significativas o no controladas que podrían afectar el cumplimiento del protocolo o la interpretación de los resultados, incluidos antecedentes significativos o extensos de enfermedad cardiovascular, como enfermedad cardíaca clase III o IV de la New York Heart Association o enfermedad cardíaca clase C o D objetiva, infarto de miocardio dentro del últimos 6 meses, arritmias inestables o angina inestable o enfermedad pulmonar
• Antecedentes conocidos de enfermedad neurológica o del sistema nervioso central, incluido accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal en los 3 meses anteriores a la inscripción o trastorno convulsivo
• Neuropatía periférica de grado 2 o mayor al inicio o forma desmielinizante de la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth
• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas previas al inicio o ciclo 1 que no sea para diagnóstico
• Enfermedad autoinmune activa que requiere terapia. Los pacientes con enfermedad tiroidea autoinmune en una dosis estable de reemplazo de tiroides o diabetes tipo 1 en una dosis estable de insulina son elegibles.
• Antecedentes conocidos o sospechados de HLH.