A Glofitamab Plus Polatuzumab-R-CHP II. fázisú vizsgálata magas kockázatú diffúz nagy B-sejtes limfómában szenvedő betegek számára

Bevételi kritériumok:

• Korábban nem kezelt CD20-pozitív DLBCL-ben szenvedő betegek, beleértve az alábbi diagnózisok egyikét 2016-ig a WHO limfoid neoplazmák osztályozása szerint

  • DLBCL, nincs másként megadva (NOS)
  • T-sejtben/hisztiocitában gazdag nagy B-sejtes limfóma
  • Epstein-Barr vírus-pozitív DLBCL, NOS
  • ALK-pozitív nagy B-sejtes limfóma
  • HHV8-pozitív DLBCL, NOS
  • Magas fokú B-sejtes limfóma (HGBCL), NOS
  • HGBCL MYC és BCL-2, vagy MYC és BCL-6 transzlokációival
• Archívum (90 napon belül) vagy frissen gyűjtött tumorszövet rendelkezésre állása a vizsgálatba való felvétel előtt. Ha az archív szövet nem áll rendelkezésre, vagy azt nem találják megfelelőnek, a tumorszövetet a szűrés során végzett biopsziából kell venni, kivéve, ha a vezető kutatóval folytatott konzultációt követően kivételt adnak.
• IPI pontszám 2-5
• ECOG teljesítmény állapota 0, 1 vagy 2 (lásd az A függeléket)
• 18 évnél nagyobb vagy egyenlő a tájékozott beleegyezés aláírásakor
• A bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) ≥ 50% a szív többszörös kapuzású felvétele (MUGA) vagy szív-echokardiogram (ECHO) vizsgálatakor

• Megfelelő hematológiai funkció (kivéve, ha alapbetegség, például kiterjedt csontvelő-érintettség vagy a lépnek a DLBCL által okozott érintettsége miatti hipersplenismus miatt következik be), a következőképpen definiálva:

  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl transzfúzió nélkül 14 napig az első kezelés előtt
  • ANC ≥ 1000/μL
  • Thrombocytaszám ≥ 75 000/μL

• A résztvevőknek megfelelő szervvel kell rendelkezniük az alábbiak szerint:

  • Összes bilirubin ≤ 1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN) vagy <3-szorosa a normálérték felső határának Gilbert-kórban szenvedő betegeknél
  • PT vagy INR > 1,5 a ULN terápiás véralvadásgátló vagy lupus antikoaguláns hiányában
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × intézményi ULN
  • Megfelelő vesefunkció, amelyet a szérum kreatinin ≤ 1,5 x ULN vagy kreatinin clearance (Cockcroft-Gault szerint) ≥ 40 ml/perc
• Legalább egy kétdimenziósan FDG-avid mérhető limfóma elváltozás PET/CT-vizsgálaton, amely CT-vizsgálaton a leghosszabb dimenzióban > 1,5 cm
• A fogamzóképes korú nőknek (WOCBP) el kell fogadniuk a hatékony fogamzásgátlást szexuális életük során. A nőknek absztinensnek kell maradniuk, vagy fogamzásgátlási módszereket kell alkalmazniuk, beleértve legalább egy olyan módszert, amelynek sikertelenségi rátája évente <1% a kezelési időszak alatt és a pola-R-CHP utolsó adagját követő 12 hónapig, 2 hónappal az utolsó adag után. adag glofitamab, és 9 hónappal az utolsó polatuzumab adag után, amelyik hosszabb. Az évi 1% alatti sikertelenségi rátával rendelkező fogamzásgátló módszerek példái közé tartozik a kétoldali petevezeték lekötés, a férfi sterilizálás, az ovulációt gátló hormonális fogamzásgátlók, a hormonfelszabadító intrauterin eszközök és a réz méhen belüli eszközök. A nőt fogamzóképesnek, azaz termékenynek tekintik a menarche után és a menopauza utáni állapotáig, kivéve, ha tartósan steril. A tartós sterilizálási módszerek közé tartozik, de nem kizárólagosan, a méheltávolítás, a kétoldali salpingectomia és a kétoldali petefészek-eltávolítás. Menstruáció utáni állapotnak minősül, ha alternatív orvosi ok nélkül 12 hónapig folyamatosan nem menstruál. A posztmenopauzális tartományban magas tüszőstimuláló hormon (FSH) szint használható a posztmenopauzális állapot megerősítésére olyan nőknél, akik nem használnak hormonális fogamzásgátlást vagy hormonpótló terápiát. A vizsgálót vagy egy kijelölt munkatársat felkérik, hogy adjon tanácsot a páciensnek, hogyan érje el a rendkívül hatékony születésszabályozást. A férfi betegeknek óvszert kell használniuk, kivéve, ha a női partner tartósan steril.
• Férfiak esetében: beleegyezés abba, hogy absztinens marad (tartózkodik a heteroszexuális érintkezéstől) vagy óvszert használ, és beleegyezik abba, hogy tartózkodik a sperma adományozásától, az alábbiak szerint: Fogamzóképes nő partnerek vagy terhes nőpartnerek esetén a férfiaknak absztinensnek kell maradniuk, vagy óvszert kell használniuk a kezelési időszak és a pola-R-CHP utolsó adagja után 12 hónap, a glofitamab utolsó adagja után 2 hónap, és a polatuzumab utolsó adagja után 9 hónap, attól függően, hogy melyik a hosszabb. A férfiaknak tartózkodniuk kell a spermiumok adományozásától ugyanebben az időszakban. A szexuális absztinencia megbízhatóságát a klinikai vizsgálat időtartama és a beteg preferált és szokásos életmódja alapján kell értékelni. A termékenység megőrzését fontolgató férfibetegeknek a vizsgálati kezelés előtt el kell helyezniük a spermát.
• Azoknál a résztvevőknél, akiknél a krónikus hepatitis B vírus (HBV) fertőzésre utaló jelek vannak, a HBV vírusterhelésnek észlelhetetlennek kell lennie szuppresszív terápia során, ha ez indokolt. A betegeknek hajlandónak kell lenniük havi vizsgálatra és vírusellenes kezelésre, ha indokolt. Azok a résztvevők, akiknek a kórtörténetében hepatitis C vírus (HCV) fertőzés szerepel, kimutathatatlan vírusterheléssel kell rendelkeznie.
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot.

Kizárási kritériumok:

• Ellenjavallat a vizsgált gyógyszerek bármely egyes összetevőjére, ideértve az antraciklinek előzetes bevételét, vagy a humanizált vagy egérből származó monoklonális antitestekkel szembeni súlyos allergiás vagy anafilaxiás reakciók kórtörténetében, vagy ismert érzékenység vagy allergia az egérkészítményekkel szemben. A dexametazonnal vagy szisztémás kortikoszteroidokkal szembeni túlérzékenység kórtörténetében szereplő betegek szintén kizárásra kerülnek.
• Korábbi szervátültetés
• Az anamnézisben szereplő indolens limfóma vagy a következők jelenlegi diagnózisa: 3B fokozatú follikuláris limfóma; B-sejtes limfóma, nem besorolható, a DLBCL és a klasszikus Hodgkin limfóma (szürke zóna limfóma) közti jellemzőkkel; primer mediastinalis (thymus) nagy B-sejtes limfóma; Burkitt limfóma; CNS limfóma (elsődleges vagy másodlagos érintettség), elsődleges effúziós DLBCL és elsődleges bőr DLBCL

• A DLBCL korábbi terápiája, kivéve:

  • Palliatív, rövid távú kezelés kortikoszteroidokkal (legfeljebb 7 napig).
  • Egy R-CHOP ciklus
• A mediastinalis/pericardialis régió sugárkezelése
• Előzetes citotoxikus gyógyszeres kezelés bármely állapot (pl. rák, reumás ízületi gyulladás) szűrésétől számított 5 éven belül, vagy bármely anti-CD20 antitest korábbi használata
• bármely monoklonális antitest előzetes használata az 1. ciklus kezdetétől számított 3 hónapon belül; bármely vizsgálati terápia az 1. ciklus kezdete előtt 28 napon belül; élő vakcinákkal történő vakcinázás az 1. ciklus kezdete előtt 28 napon belül
• Kortikoszteroidok alkalmazása > 30 mg/nap prednizon vagy azzal egyenértékű gyógyszer, a limfóma tüneteinek kezelésétől eltérő célokra. Az 1. ciklus kezdete előtt ≤ 30 mg/nap prednizonnal vagy azzal egyenértékű kortikoszteroid-kezelésben részesülő betegekről dokumentálni kell, hogy legalább 4 hétig stabil adagot kaptak az 1. ciklus kezdete előtt. a szűrés során a kontroll a következő módon kaphat szteroidokat: Naponta 30 mg prednizon vagy azzal egyenértékű prednizon alkalmazható a limfóma tüneteinek szabályozására a szűrés során, beleértve a stádiumbesorolás befejezését is (nem része a fázis előtti kezelésnek). Ha sürgősen glükokortikoid-kezelésre van szükség nagyobb dózisokkal a limfóma tüneteinek kontrollálására a vizsgálati kezelés megkezdése előtt, a tumorértékelést a > 30-100 mg/nap prednizon vagy azzal egyenértékű adag megkezdése előtt el kell végezni. Prednizon > 30-100 mg/nap vagy ezzel egyenértékű adag adható legfeljebb 7 napig prefázisos kezelésként. A fázis előtti kezelés részeként.

• Egyéb rosszindulatú daganatok anamnézisében, kivéve:

  • Gyógyító szándékkal orvosilag vagy sebészetileg kezelt rosszindulatú daganat, amelynél a vizsgált gyógyszer első adagja előtt legalább 2 évig nem volt ismert aktív betegség
  • Megfelelően kezelt bőrrák vagy lentigo maligna betegségre utaló jelek nélkül
  • Megfelelően kezelt karcinóma in situ betegségre utaló jelek nélkül.
  • Lokalizált prosztatarák és alacsony kockázatú prosztatarák aktív felügyelet mellett (Gleason pontszám 6 vagy az alatt, 1. vagy 2. stádium)
  • A kezelő vizsgáló véleménye szerint korlátozott a lehetőség, hogy befolyásolja a vizsgálati rend biztonságosságát vagy hatékonyságát. Az ilyen kivételeket a kutatásvezetőnek jóvá kell hagynia.
• Szoptató vagy terhes. Fogamzóképes korú nőknél terhességi tesztet kell végezni legfeljebb 7 nappal a kezelés megkezdése előtt, és a negatív eredményt dokumentálni kell
• Ismert aktív fertőzés vagy lappangó fertőzés újraaktiválása, akár bakteriális, akár vírusos; vagy bármely súlyos fertőzési epizód, amely kórházi kezelést vagy intravénás antibiotikum kezelést igényel (intravénás antibiotikumok esetében ez az utolsó antibiotikum-kezelés befejezésére vonatkozik) az adagolást követő 2 héten belül
• Ismert HIV vagy HTLV-1 szeropozitív státusz. A HTLV-1 tesztelése endémiás országokból (Japánból és Melanéziából, valamint a Karib-térség országaiból, Dél-Amerika, Közép-Amerika és a Szaharától délre fekvő Afrika) származó betegek esetében kötelező
• Klinikailag jelentős májbetegség, beleértve az aktív vírusos hepatitis fertőzést, cirrózist vagy a jelenlegi alkoholfogyasztást
• Jelentős vagy kontrollálatlan kísérő betegségek bizonyítéka, amelyek befolyásolhatják a protokollnak való megfelelést vagy az eredmények értelmezését, beleértve a jelentős vagy kiterjedt szív- és érrendszeri betegségeket, mint például a New York-i Szívszövetség III. vagy IV. osztálya vagy objektív C vagy D osztályú szívbetegség, szívinfarktus elmúlt 6 hónap, instabil szívritmuszavarok, instabil angina vagy tüdőbetegség
• Ismert központi idegrendszeri vagy neurológiai betegség, beleértve a stroke-ot vagy intracranialis vérzést a felvételt megelőző 3 hónapon belül, vagy görcsrohamos rendellenesség
• 2. vagy magasabb fokozatú perifériás neuropátia a kiinduláskor vagy a Charcot-Marie-Tooth betegség demyelinizáló formája
• Nagy műtét a kezdés előtt 4 héten belül vagy az 1. ciklus, a diagnózis kivételével
• Kezelést igénylő aktív autoimmun betegség. Autoimmun pajzsmirigybetegségben szenvedő betegek, akik stabil dózisú pajzsmirigypótló kezelést kapnak, vagy 1-es típusú cukorbetegségben szenvednek, stabil dózisú inzulint kapnak.
• HLH ismert vagy feltételezett története.