Eine Phase-II-Studie mit Glofitamab plus Polatuzumab-R-CHP für Patienten mit diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom mit hohem Risiko

Einschlusskriterien:

• Zuvor unbehandelte Patienten mit CD20-positivem DLBCL, einschließlich einer der folgenden Diagnosen gemäß der WHO-Klassifikation 2016 lymphoider Neoplasien

  • DLBCL, nicht anders angegeben (NOS)
  • T-Zell-/histiozytenreiches großzelliges B-Zell-Lymphom
  • Epstein-Barr-Virus-positives DLBCL, NOS
  • ALK-positives großzelliges B-Zell-Lymphom
  • HHV8-positives DLBCL, NOS
  • Hochgradiges B-Zell-Lymphom (HGBCL), NOS
  • HGBCL mit Translokationen von MYC und BCL-2 oder MYC und BCL-6
• Verfügbarkeit von archiviertem (innerhalb von 90 Tagen) oder frisch entnommenem Tumorgewebe vor Studieneinschluss. Wenn Archivgewebe nicht verfügbar ist oder als unzureichend befunden wird, muss Tumorgewebe aus einer Biopsie entnommen werden, die beim Screening durchgeführt wird, es sei denn, nach Rücksprache mit dem leitenden Prüfarzt wird eine Ausnahme gemacht.
• IPI-Score von 2-5
• ECOG-Leistungsstatus von 0, 1 oder 2 (siehe Anhang A)
• Mindestens 18 Jahre alt zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 % bei kardialer Multiple-Gated Acquisition (MUGA)-Scan oder Herz-Echokardiogramm (ECHO)

• Angemessene hämatologische Funktion (außer aufgrund einer zugrunde liegenden Erkrankung, wie beispielsweise durch ausgedehnte Beteiligung des Knochenmarks oder aufgrund von Hypersplenismus infolge der Beteiligung der Milz durch DLBCL nach Angaben des Prüfarztes), wie folgt definiert:

  • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl ohne Transfusion für 14 Tage vor der ersten Behandlung
  • ANC ≥ 1.000/μl
  • Thrombozytenzahl ≥ 75.000/μl

• Die Teilnehmer müssen über ein angemessenes Organ verfügen, wie unten definiert:

  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder < 3 x ULN bei Teilnehmern mit Gilbert-Krankheit
  • PT oder INR > 1,5 ULN ohne therapeutische Antikoagulation oder Lupus-Antikoagulans
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institutionelle ULN
  • Angemessene Nierenfunktion, definiert durch Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance (nach Cockcroft-Gault) ≥ 40 ml/min
• Mindestens eine zweidimensionale FDG-avide messbare Lymphomläsion im PET/CT-Scan, definiert als > 1,5 cm in ihrer längsten Abmessung im CT-Scan
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen einer wirksamen Verhütung zustimmen, wenn sie sexuell aktiv sind. Frauen müssen abstinent bleiben oder Verhütungsmethoden anwenden, einschließlich mindestens einer Methode mit einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr, während des Behandlungszeitraums und für 12 Monate nach der letzten Dosis von pola-R-CHP, 2 Monate nach der letzten Dosis von Glofitamab und 9 Monate nach der letzten Dosis von Polatuzumab, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist. Beispiele für Verhütungsmethoden mit einer Misserfolgsrate von < 1 % pro Jahr sind bilaterale Tubenligatur, Sterilisation beim Mann, hormonelle Kontrazeptiva, die den Eisprung hemmen, hormonfreisetzende Intrauterinpessaren und Kupfer-Intrauterinpessaren. Eine Frau gilt als gebärfähig, d. h. fruchtbar, nach der Menarche und bis zur Postmenopause, es sei denn, sie ist dauerhaft steril. Permanente Sterilisationsverfahren schließen Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie und bilaterale Oophorektomie ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Ein postmenopausaler Zustand ist definiert als keine Menstruation für ununterbrochene 12 Monate ohne alternative medizinische Ursache. Ein hoher Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im postmenopausalen Bereich kann verwendet werden, um einen postmenopausalen Zustand bei Frauen zu bestätigen, die keine hormonelle Empfängnisverhütung oder Hormonersatztherapie anwenden. Der Prüfarzt oder ein benannter Mitarbeiter wird gebeten, die Patientin zu beraten, wie eine hochwirksame Empfängnisverhütung erreicht werden kann. Die Verwendung von Kondomen durch männliche Patienten ist erforderlich, es sei denn, die Partnerin ist dauerhaft unfruchtbar.
• Für Männer: Zustimmung zur Abstinenz (Unterlassung heterosexuellen Geschlechtsverkehrs) oder zur Verwendung eines Kondoms und Zustimmung zur Unterlassung von Samenspenden, wie nachstehend definiert: Bei Partnerinnen im gebärfähigen Alter oder schwangeren Partnerinnen müssen Männer währenddessen abstinent bleiben oder ein Kondom verwenden Behandlungszeitraum und für 12 Monate nach der letzten Dosis von Pola-R-CHP, 2 Monate nach der letzten Dosis von Glofitamab und 9 Monate nach der letzten Dosis von Polatuzumab, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist. Männer müssen in diesem Zeitraum auf eine Samenspende verzichten. Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden. Männliche Patienten, die eine Erhaltung der Fertilität in Betracht ziehen, sollten vor der Studienbehandlung eine Samenbank einlagern.
• Bei Teilnehmern mit Anzeichen einer chronischen Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) darf die HBV-Viruslast bei einer unterdrückenden Therapie nicht nachweisbar sein, falls angezeigt. Die Patienten müssen bereit sein, sich monatlichen Tests und einer antiviralen Therapie zu unterziehen, falls dies angezeigt ist. Teilnehmer mit einer Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) in der Vorgeschichte müssen eine nicht nachweisbare Viruslast aufweisen.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Kontraindikation für eine der einzelnen Komponenten der Studienmedikamente, einschließlich vorheriger Einnahme von Anthrazyklinen oder schwere allergische oder anaphylaktische Reaktionen auf humanisierte oder murine monoklonale Antikörper in der Vorgeschichte oder bekannte Empfindlichkeit oder Allergie gegen murine Produkte. Patienten mit einer Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegenüber Dexamethason oder systemischen Kortikosteroiden werden ebenfalls ausgeschlossen
• Vorherige Organtransplantation
• Vorgeschichte eines indolenten Lymphoms oder aktuelle Diagnose der folgenden: follikuläres Lymphom Grad 3B; B-Zell-Lymphom, nicht klassifizierbar, mit Merkmalen, die zwischen DLBCL und klassischem Hodgkin-Lymphom (Grauzonen-Lymphom) liegen; primäres mediastinales (thymisches) großzelliges B-Zell-Lymphom; Burkitt-Lymphom; ZNS-Lymphom (primäre oder sekundäre Beteiligung), primäres Erguss-DLBCL und primär kutanes DLBCL

• Vorherige Therapie für DLBCL mit Ausnahme von:

  • Palliative Kurzzeitbehandlung mit Kortikosteroiden (bis zu 7 Tage).
  • Ein Zyklus von R-CHOP
• Vorherige Bestrahlung der Mediastinal-/Perikardregion
• Vorherige Behandlung mit zytotoxischen Arzneimitteln innerhalb von 5 Jahren nach dem Screening auf eine Erkrankung (z. B. Krebs, rheumatoide Arthritis) oder vorherige Verwendung eines Anti-CD20-Antikörpers
• Vorherige Verwendung eines monoklonalen Antikörpers innerhalb von 3 Monaten nach Beginn von Zyklus 1; jede Prüftherapie innerhalb von 28 Tagen vor Beginn von Zyklus 1; Impfung mit Lebendimpfstoffen innerhalb von 28 Tagen vor Beginn von Zyklus 1
• Anwendung von Kortikosteroiden > 30 mg/Tag Prednison oder Äquivalent zu anderen Zwecken als der Kontrolle der Lymphomsymptome. Patienten, die eine Kortikosteroidbehandlung mit ≤ 30 mg/Tag Prednison oder einem Äquivalent aus anderen Gründen als der Kontrolle der Lymphomsymptome erhalten, müssen dokumentiert werden, dass sie vor Beginn von Zyklus 1 eine stabile Dosis von mindestens 4 Wochen Dauer erhalten haben. Patienten, die Lymphomsymptome benötigen Kontrolle während des Screenings können Steroide auf folgende Weise erhalten: Bis zu 30 mg/Tag Prednison oder Äquivalent können zur Kontrolle der Lymphomsymptome während des Screenings verwendet werden, einschließlich vor Abschluss des Stagings (nicht als Teil der Vorphasenbehandlung). Wenn vor Beginn der Studienbehandlung eine Glukokortikoidbehandlung in höheren Dosen zur Kontrolle der Lymphomsymptome dringend erforderlich ist, müssen vor Beginn der Behandlung mit > 30 - 100 mg/Tag Prednison oder Äquivalent Tumoruntersuchungen abgeschlossen sein. Prednison > 30 - 100 mg/Tag oder Äquivalent kann für maximal 7 Tage als Vorbehandlung verabreicht werden. Im Rahmen der Vorphasenbehandlung.

• Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen, außer:

  • Medizinisch oder chirurgisch behandelte Malignität mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Erkrankung, die ≥2 Jahre vor der ersten Dosis des Studienmedikaments vorhanden war
  • Angemessen behandelter Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung
  • Angemessen behandeltes Karzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung.
  • Lokalisierter Prostatakrebs und Niedrigrisiko-Prostatakrebs unter aktiver Überwachung (Gleason-Score 6 oder niedriger, Stadium 1 oder 2)
  • Nach Meinung des behandelnden Prüfarztes besteht ein begrenztes Potenzial, die Sicherheit oder Wirksamkeit des Prüfschemas zu beeinträchtigen. Solche Ausnahmen müssen vom Studienleiter genehmigt werden.
• Stillend oder schwanger. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss spätestens 7 Tage vor Behandlungsbeginn ein Schwangerschaftstest durchgeführt und ein negatives Ergebnis dokumentiert werden
• Bekannte aktive Infektion oder Reaktivierung einer latenten Infektion, ob bakteriell oder viral; oder jede größere Infektionsepisode, die einen Krankenhausaufenthalt oder eine Behandlung mit IV-Antibiotika (bei IV-Antibiotika bezieht sich dies auf den Abschluss der letzten Antibiotikabehandlung) innerhalb von 2 Wochen nach der Verabreichung erfordert
• Bekannter seropositiver HIV- oder HTLV-1-Status in der Vorgeschichte. HTLV-1-Tests sind für Patienten aus endemischen Ländern (Japan und Melanesien und Länder im karibischen Becken, Südamerika, Mittelamerika und Subsahara-Afrika) erforderlich.
• Klinisch signifikante Lebererkrankung, einschließlich aktiver viraler Hepatitis-Infektion, Zirrhose oder aktuellem Alkoholmissbrauch
• Hinweise auf signifikante oder unkontrollierte Begleiterkrankungen, die die Einhaltung des Protokolls oder die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen könnten, einschließlich signifikanter oder umfangreicher kardiovaskulärer Erkrankungen in der Anamnese, wie z letzten 6 Monate, instabile Arrhythmien oder instabile Angina pectoris oder Lungenerkrankungen
• Bekannte Vorgeschichte von Erkrankungen des Zentralnervensystems oder einer neurologischen Erkrankung, einschließlich Schlaganfall oder intrakranieller Blutung innerhalb von 3 Monaten vor der Einschreibung oder Anfallsleiden
• Grad 2 oder höher periphere Neuropathie zu Studienbeginn oder demyelinisierende Form der Charcot-Marie-Tooth-Krankheit
• Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor Beginn oder Zyklus 1 außer zur Diagnose
• Aktive therapiebedürftige Autoimmunerkrankung. Patienten mit einer autoimmunen Schilddrüsenerkrankung, die eine stabile Dosis Schilddrüsenersatz erhalten, oder Patienten mit Typ-1-Diabetes, die eine stabile Insulindosis erhalten, sind geeignet.
• Bekannte oder vermutete Vorgeschichte von HLH.