En fase II-studie av Glofitamab Plus Polatuzumab-R-CHP for pasienter med høyrisiko diffust storcellet B-celle lymfom

Inklusjonskriterier:

• Tidligere ubehandlede pasienter med CD20-positiv DLBCL, inkludert en av følgende diagnoser innen 2016 WHO-klassifisering av lymfoide neoplasmer

  • DLBCL, ikke annet spesifisert (NOS)
  • T-celle/histiocytt-rikt stort B-celle lymfom
  • Epstein-Barr virus-positiv DLBCL, NOS
  • ALK-positivt stort B-celle lymfom
  • HHV8-positiv DLBCL, NOS
  • Høygradig B-celle lymfom (HGBCL), NOS
  • HGBCL med translokasjoner av MYC og BCL-2, eller MYC og BCL-6
• Tilgjengelighet av arkiv (innen 90 dager) eller ferskt innsamlet tumorvev før studieregistrering. Hvis arkivvev er utilgjengelig eller fastslås å være utilstrekkelig, må tumorvev hentes fra en biopsi utført ved screening, med mindre unntak er gitt etter samråd med hovedutforsker.
• IPI-score på 2-5
• ECOG-ytelsesstatus på 0, 1 eller 2 (se vedlegg A)
• Større enn eller lik 18 år på tidspunktet for undertegning av informert samtykke
• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥ 50 % på hjerte-multiple-gated acquisition (MUGA) skanning eller hjerteekkokardiogram (ECHO)

• Adekvat hematologisk funksjon (med mindre på grunn av underliggende sykdom, som for eksempel etablert ved omfattende beinmargspåvirkning eller på grunn av hypersplenisme sekundært til involvering av milten av DLBCL per etterforsker), definert som følger:

  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL uten transfusjon i 14 dager før første behandling
  • ANC ≥ 1000/μL
  • Blodplateantall ≥ 75 000/μL

• Deltakere må ha tilstrekkelig organ som definert nedenfor:

  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN) eller < 3 x ULN hos deltakere med Gilberts sykdom
  • PT eller INR > 1,5 ULN i fravær av terapeutisk antikoagulasjon eller lupus antikoagulant
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institusjonell ULN
  • Tilstrekkelig nyrefunksjon definert av serumkreatinin ≤1,5 ​​x ULN eller kreatininclearance (av Cockcroft-Gault) ≥ 40 ml/min.
• Minst én todimensjonalt FDG-avid målbar lymfomlesjon på PET/CT-skanning, definert som > 1,5 cm i sin lengste dimensjon på CT-skanning
• Kvinner i fertil alder (WOCBP) må godta å bruke effektiv prevensjon når de er seksuelt aktive. Kvinner må forbli avholdende eller bruke prevensjonsmetoder, inkludert minst én metode med en feilrate på <1 % per år, i løpet av behandlingsperioden og i 12 måneder etter siste dose av pola-R-CHP, 2 måneder etter den siste. dose glofitamab, og 9 måneder etter siste dose polatuzumab, avhengig av hva som er lengst. Eksempler på prevensjonsmetoder med en feilrate på <1 % per år inkluderer bilateral tubal ligering, mannlig sterilisering, hormonelle prevensjonsmidler som hemmer eggløsning, hormonfrigjørende intrauterine enheter og kobber intrauterine enheter. En kvinne anses å være fertil, dvs. fruktbar, etter menarche og inntil den blir postmenopausal med mindre den er permanent steril. Permanente steriliseringsmetoder inkluderer, men er ikke begrenset til, hysterektomi, bilateral salpingektomi og bilateral ooforektomi. En postmenopausal tilstand er definert som ingen menstruasjon i sammenhengende 12 måneder uten en alternativ medisinsk årsak. Et høyt follikkelstimulerende hormon (FSH) nivå i postmenopausal området kan brukes for å bekrefte en postmenopausal tilstand hos kvinner som ikke bruker hormonell prevensjon eller hormonell erstatningsterapi. Utforskeren eller en utpekt medarbeider blir bedt om å gi pasienten råd om hvordan man oppnår svært effektiv prevensjon. Bruk av kondomer av mannlige pasienter er påkrevd med mindre den kvinnelige partneren er permanent steril.
• For menn: avtale om å forbli avholdende (avstå fra heteroseksuelle samleie) eller bruke kondom, og avtale om å avstå fra å donere sæd, som definert nedenfor: Med kvinnelige partnere i fertil alder eller gravide kvinnelige partnere, må menn forbli avholdende eller bruke kondom under behandlingsperioden og i 12 måneder etter siste dose pola-R-CHP, 2 måneder etter siste dose glofitamab og 9 måneder etter siste dose polatuzumab, avhengig av hva som er lengst. Menn må avstå fra å donere sæd i samme periode. Påliteligheten av seksuell avholdenhet bør vurderes i forhold til varigheten av den kliniske studien og den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten. Mannlige pasienter som vurderer bevaring av fruktbarhet bør sette sædceller før studiebehandling.
• For deltakere med tegn på kronisk hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon, må HBV-virusmengden være uoppdagelig ved suppressiv terapi, hvis indisert. Pasienter må være villige til månedlig testing og antiviral behandling hvis indisert. Deltakere med en historie med hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon må ha uoppdagbar viral belastning.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Kontraindikasjoner for noen av de individuelle komponentene i studiemedikamenter, inkludert tidligere mottak av antracykliner, eller historie med alvorlige allergiske eller anafylaktiske reaksjoner på humaniserte eller murine monoklonale antistoffer, eller kjent sensitivitet eller allergi mot murine produkter. Pasienter med en historie med overfølsomhet overfor deksametason eller systemiske kortikosteroider vil også bli ekskludert
• Tidligere organtransplantasjon
• Anamnese med indolent lymfom eller nåværende diagnose av følgende: follikulært lymfom grad 3B; B-celle lymfom, uklassifiserbart, med egenskaper mellom DLBCL og klassisk Hodgkin lymfom (gråsone lymfom); primært mediastinalt (tymisk) stort B-celle lymfom; Burkitt lymfom; CNS-lymfom (primær eller sekundær involvering), primær effusjon DLBCL og primær kutan DLBCL

• Tidligere behandling for DLBCL med unntak av:

  • Palliativ, korttidsbehandling med kortikosteroider (inntil 7 dager).
  • En syklus med R-CHOP
• Forutgående strålebehandling til mediastinal/pericardial region
• Tidligere behandling med cellegift innen 5 år etter screening for enhver tilstand (f.eks. kreft, revmatoid artritt) eller tidligere bruk av anti-CD20-antistoff
• Tidligere bruk av ethvert monoklonalt antistoff innen 3 måneder etter starten av syklus 1; eventuell forsøksbehandling innen 28 dager før starten av syklus 1; vaksinasjon med levende vaksiner innen 28 dager før starten av syklus 1
• Kortikosteroidbruk > 30 mg/dag med prednison eller tilsvarende, til andre formål enn lymfomsymptomkontroll. Pasienter som får kortikosteroidbehandling med ≤ 30 mg/dag prednison eller tilsvarende av andre grunner enn lymfomsymptomkontroll må dokumenteres å ha en stabil dose av minst 4 ukers varighet før start av syklus 1. Pasienter som trenger lymfomsymptomer kontroll under screening kan motta steroider på følgende måte: Inntil 30 mg/dag prednison eller tilsvarende kan brukes til lymfomsymptomkontroll under screening, inkludert før sluttføring av stadieinndeling (ikke inkludert som en del av pre-fasebehandling). Dersom glukokortikoidbehandling er akutt nødvendig ved høyere doser for lymfomsymptomkontroll før start av studiebehandling, må tumorvurderinger fullføres før oppstart av > 30 - 100 mg/dag med prednison eller tilsvarende. Prednison > 30 - 100 mg/dag eller tilsvarende kan gis i maksimalt 7 dager som pre-fase behandling. Som en del av pre-fasebehandlingen.

• Historie om andre maligniteter, unntatt:

  • Malignitet behandlet medisinsk eller kirurgisk med kurativ hensikt og uten kjent aktiv sykdom tilstede i ≥2 år før den første dosen av studiemedikamentet
  • Tilstrekkelig behandlet hudkreft eller lentigo maligna uten tegn på sykdom
  • Tilstrekkelig behandlet karsinom in situ uten tegn på sykdom.
  • Lokalisert prostatakreft og lavrisiko prostatakreft ved aktiv overvåking (Gleason score 6 eller lavere, stadium 1 eller 2)
  • Etter den behandlende utrederens oppfatning er det begrenset potensiale for å forstyrre sikkerheten eller effekten av undersøkelsesregimet. Slike unntak må godkjennes av hovedetterforsker.
• Ammende eller gravid. Kvinner i fertil alder skal ha utført en graviditetstest maks 7 dager før behandlingsstart, og negativt resultat skal dokumenteres
• Kjent aktiv infeksjon, eller reaktivering av en latent infeksjon, enten bakteriell, viral; eller enhver større infeksjonsepisode som krever sykehusinnleggelse eller behandling med IV-antibiotika (for IV-antibiotika, dette gjelder fullføring av siste kurs med antibiotikabehandling) innen 2 uker etter dosering
• Kjent historie med HIV eller HTLV-1 seropositiv status. HTLV-1-testing er nødvendig for pasienter fra endemiske land (Japan og Melanesia og land i det karibiske bassenget, Sør-Amerika, Mellom-Amerika og Afrika sør for Sahara)
• Klinisk signifikant leversykdom inkludert aktiv viral hepatittinfeksjon, cirrhose eller nåværende alkoholmisbruk
• Bevis på signifikante eller ukontrollerte samtidige sykdommer som kan påvirke overholdelse av protokollen eller tolkningen av resultatene, inkludert betydelig eller omfattende historie med kardiovaskulær sykdom som New York Heart Association klasse III eller IV eller objektiv klasse C eller D hjertesykdom, hjerteinfarkt innenfor siste 6 måneder, ustabile arytmier, eller ustabil angina, eller lungesykdom
• Kjent historie med sentralnervesystem eller nevrologisk sykdom, inkludert slag eller intrakraniell blødning innen 3 måneder før påmelding eller anfallsforstyrrelse
• Grad 2 eller høyere perifer nevropati ved baseline eller demyeliniserende form for Charcot-Marie-Tooth sykdom
• Større operasjon innen 4 uker før start eller syklus 1 annet enn for diagnose
• Aktiv autoimmun sykdom som krever terapi. Pasienter med autoimmun skjoldbruskkjertelsykdom på en stabil dose skjoldbruskkjertelerstatning eller type 1 diabetes på en stabil dose insulin er kvalifisert.
• Kjent eller mistenkt historie med HLH.